Syndrom mitochondriálního vyčerpání. Mitochondriální onemocnění: příčiny, příznaky, diagnostika. Nejpravděpodobnější poruchy u mitochondriálních mutací
Výskyt těchto onemocnění je spojen se změnami v DNA mitochondrií. Genom mitochondriální DNA byl zcela dešifrován. Obsahuje geny ribozomální RNA, 22 tRNA a 13 polypeptidů zapojených do oxidativních fosforylačních reakcí. Většina mitochondriálních proteinů je kódována geny jaderné DNA, překládá se v cytoplazmě a poté vstupuje do mitochondrií. Mitochondriální DNA se dědí od matky. Cytoplazma vajíčka obsahuje tisíce mitochondrií, zatímco mitochondrie spermie nekončí v zygotě. Proto samci zdědí mtDNA od svých matek, ale nepředávají ji svým potomkům.
Každá mitochondrie obsahuje 10 nebo více molekul DNA. Obvykle jsou všechny kopie mtDNA identické. Někdy se však v mtDNA vyskytují mutace, které mohou být přeneseny jak do dceřiných mitochondrií, tak do dceřiných buněk.
Klinicky se mutace mohou projevit ve formě různých příznaků v jakémkoli orgánu nebo tkáni a v jakémkoli věku. Nejvíce energeticky závislé, a tedy zranitelné, jsou mozek, srdce, kosterní svaly, endokrinní systém, játra. Léze nervového systému jsou obvykle doprovázeny křečemi, poruchou koordinace (ataxie), sníženou inteligencí, neurosenzorickou hluchotou.
Příklady dědičných onemocnění: Leberova atrofie optického disku (akutní ztráta centrálního vidění, může se objevit v jakémkoli věku), mitochondriální encefalomyopatie, syndrom myoklonické epilepsie a přetržená svalová vlákna.
Multifaktoriální onemocnění
Vyskytují se u jedinců s vhodnou kombinací predisponujících alel, dochází k polymorfismu klinických příznaků, onemocnění se projevují v jakémkoli věku, na patologickém procesu se může podílet jakýkoli systém či orgán. Příklady: hypertenze, ateroskleróza, peptický vřed, schizofrenie, epilepsie, glaukom, lupénka, bronchiální astma atd.
Zvláštnosti:
Vysoká frekvence výskytu v populaci
Existence různých klinických forem
Závislost stupně rizika pro příbuzné pacienta:
Čím vzácnější je onemocnění v populaci, tím vyšší je riziko pro příbuzné probanda
Čím výraznější je onemocnění u probanda, tím vyšší je riziko onemocnění u jeho příbuzného
Riziko pro příbuzné probanda bude vyšší, pokud existuje další nemocný pokrevní příbuzný.
Lékařské genetické poradenství
Jedná se o jeden z typů specializované lékařské péče o obyvatelstvo. V poradně pracují genetici, ale i další specialisté (porodníci, pediatři, endokrinologové, neuropatologové). Hlavní úkoly konzultace:
Pomoc lékařům při diagnostice dědičného onemocnění
Stanovení pravděpodobnosti narození dítěte s dědičnou patologií
Vysvětlení rodičům o významu genetického rizika
Fáze poradenství:
1. Vyšetření pacienta a diagnostika dědičného onemocnění. Používají se k tomu různé metody: cytogenetická, biochemická, DNA diagnostika. Indikace pro poradenství jsou:
Prokázané nebo suspektní dědičné onemocnění v rodině
Narození dítěte s malformacemi
Opakované samovolné potraty, mrtvé porody, neplodnost
Zaostávající děti v psychickém a fyzickém vývoji
Porušení sexuálního vývoje
příbuzenská manželství
Možná expozice teratogenům v prvních 3 měsících těhotenství
2. Stanovení rizika mít nemocné dítě. Při určování rizika jsou možné následující situace:
a) v případě monogenně dědičných chorob se při výpočtu rizika vychází ze zákonů G. Mendela. To bere v úvahu genotyp rodičů a rysy exprese genu (penetrance a expresivita).
b) pro polygenně dědičná onemocnění (onemocnění s dědičnou predispozicí) se pro výpočet rizika používají speciální tabulky, přičemž se berou v úvahu následující znaky:
Čím vzácnější je onemocnění v populaci, tím vyšší je riziko pro příbuzné probanda
Čím výraznější je onemocnění u probanda, tím vyšší je riziko onemocnění u jeho příbuzných.
Riziko pro příbuzné probanda bude vyšší, pokud existuje další nemocný pokrevní příbuzný
c) sporadické případy onemocnění: fenotypicky zdravým rodičům se narodí nemocné dítě, přičemž u příbuzných nejsou údaje o podobné patologii. příčiny:
Generativní mutace u jednoho z rodičů nebo somatické mutace v raných fázích embryonálního vývoje
Přechod recesivního genu do homozygotního stavu
Zatajení rodinné patologie jedním z rodičů.
3. Závěr konzultace a rady rodičům. Genetické riziko do 5 % je považováno za nízké a není kontraindikací pro plození dítěte. Riziko je od 6 do 20 % - je definováno jako střední a je považováno za kontraindikaci početí nebo za indikaci k ukončení těhotenství. Bez ohledu na míru rizika je vhodná prenatální diagnostika.
Prenatální (prenatální) diagnostika.
Mnoho nemocí lze odhalit ještě před narozením dítěte. Pokud jsou u plodu zjištěna závažná onemocnění, nabízí lékař rodině umělé ukončení těhotenství. Konečné rozhodnutí v této otázce musí učinit rodina. Prenatální diagnostické metody zahrnují:
1. Biopsie choriových klků. Vyrábí se v 7-9 týdnech těhotenství. Slouží k detekci chromozomálních vad, enzymové aktivity za účelem diagnostiky dědičných metabolických onemocnění a DNA diagnostice.
2. Amniocentéza (odběr plodové vody s buňkami v ní obsaženými). Vyrábí se od 12-14 týdnů březosti.
3. Kordocentéza (odběr krve z pupečníkových cév) se provádí ve 20.–25. týdnu gestace a používá se ke stejným účelům.
4. Krevní test matky. Detekce α-fetoproteinu (protein, který je produkován játry plodu a proniká přes placentární bariéru do krve matky). Jeho několikanásobné zvýšení v 16. týdnu těhotenství může znamenat defekty neurální trubice. Pokles jeho koncentrace ve vztahu k normě může naznačovat Downův syndrom.
5. Ultrazvukové vyšetření plodu se provádí ve všech fázích těhotenství. Ultrazvukové vyšetření je hlavní metodou vizuálního stanovení malformací plodu a stavu placenty. Ultrazvukové vyšetření se doporučuje všem ženám minimálně 2x během těhotenství.
Mitochondriální onemocnění představují velkou heterogenní skupinu dědičných onemocnění a patologických stavů způsobených poruchami struktury a funkcí mitochondrií a tkáňového dýchání. Podle zahraničních vědců je frekvence těchto onemocnění u novorozenců 1:5000.
Kód ICD-10
Metabolické poruchy, třída IV, E70-E90.
Studium podstaty těchto patologických stavů začalo v roce 1962, kdy skupina výzkumníků popsala 30letého pacienta s nethyreoidálním hypermetabolismem, svalovou slabostí a vysokou úrovní bazálního metabolismu. Bylo navrženo, že tyto změny jsou spojeny s porušením procesů oxidativní fosforylace v mitochondriích svalové tkáně. V roce 1988 jiní vědci poprvé informovali o objevu mutace v mitochondriální DNA (mtDNA) u pacientů s myopatií a optickou neuropatií. O deset let později byly nalezeny mutace v jaderných genech kódujících komplexy dýchacího řetězce u malých dětí. Ve struktuře dětských nemocí se tak vytvořil nový směr - mitochondriální patologie, mitochondriální myopatie, mitochondriální encefalomyopatie.
Mitochondrie jsou intracelulární organely, které jsou přítomny ve formě několika stovek kopií ve všech buňkách (kromě erytrocytů) a produkují ATP. Délka mitochondrií je 1,5 µm, šířka je 0,5 µm. K jejich obnově dochází nepřetržitě v průběhu celého buněčného cyklu. Organela má 2 membrány – vnější a vnitřní. Z vnitřní membrány se dovnitř rozprostírají záhyby zvané cristae. Vnitřní prostor je vyplněn matricí - hlavní homogenní nebo jemnozrnnou látkou buňky. Obsahuje kruhovou molekulu DNA, specifickou RNA, granule vápenatých a hořečnatých solí. Na vnitřní membráně jsou fixovány enzymy podílející se na oxidativní fosforylaci (komplex cytochromů b, c, a a a3) a přenosu elektronů. Jedná se o membránu přeměňující energii, která přeměňuje chemickou energii oxidace substrátu na energii, která se akumuluje ve formě ATP, kreatinfosfátu atd. Enzymy podílející se na transportu a oxidaci mastných kyselin jsou koncentrovány na vnější membráně. Mitochondrie jsou schopné sebereplikace.
Hlavní funkcí mitochondrií je aerobní biologická oxidace (dýchání tkání pomocí kyslíku buňkou) - systém využití energie organických látek s jejím postupným uvolňováním v buňce. V procesu tkáňového dýchání dochází k postupnému přenosu vodíkových iontů (protonů) a elektronů přes různé sloučeniny (akceptory a donory) ke kyslíku.
V procesu katabolismu aminokyselin vznikají sacharidy, tuky, glycerol, oxid uhličitý, voda, acetyl-koenzym A, pyruvát, oxaloacetát, ketoglutarát, které pak vstupují do Krebsova cyklu. Vzniklé vodíkové ionty jsou přijímány adeninovými nukleotidy - adeninovými (NAD +) a flavinovými (FAD +) nukleotidy. Redukované koenzymy NADH a FADH jsou oxidovány v dýchacím řetězci, který je reprezentován 5 respiračními komplexy.
V procesu přenosu elektronů se akumuluje energie ve formě ATP, kreatinfosfátu a dalších makroergických sloučenin.
Dýchací řetězec je reprezentován 5 proteinovými komplexy, které provádějí celý komplexní proces biologické oxidace (tabulka 10-1):
- 1. komplex - NADH-ubichinon reduktáza (tento komplex se skládá z 25 polypeptidů, z nichž syntéza 6 je kódována mtDNA);
- 2. komplex - sukcinát-ubichinon oxidoreduktáza (skládá se z 5-6 polypeptidů, včetně sukcinátdehydrogenázy, kódovaných pouze mtDNA);
- 3. komplex - cytochrom C-oxidoreduktáza (přenáší elektrony z koenzymu Q do komplexu 4, skládá se z 9-10 proteinů, syntéza jednoho z nich je kódována mtDNA);
- 4. komplex - cytochromoxidáza [skládá se ze 2 cytochromů (a a a3), kódovaných mtDNA];
- 5. komplex - mitochondriální H + -ATPáza (skládá se z 12-14 podjednotek, provádí syntézu ATP).
Kromě toho jsou elektrony 4 mastných kyselin, které procházejí beta-oxidací, neseny proteinem přenášejícím elektrony.
V mitochondriích probíhá další důležitý proces – beta-oxidace mastných kyselin, jejímž výsledkem je vznik acetyl-CoA a esterů karnitinu. V každém cyklu oxidace mastných kyselin probíhají 4 enzymatické reakce.
První stupeň zajišťují acyl-CoA dehydrogenázy (s krátkým, středním a dlouhým řetězcem) a 2 nosiče elektronů.
V roce 1963 bylo zjištěno, že mitochondrie mají svůj vlastní jedinečný genom zděděný matkou. Je reprezentován jedním malým kruhovým chromozomem dlouhým 16 569 bp, kódujícím 2 ribozomální RNA, 22 transferových RNA a 13 podjednotek enzymových komplexů elektronového transportního řetězce (sedm z nich patří do komplexu 1, jeden do komplexu 3, tři do komplexu 4, dva - až komplex 5). Většina mitochondriálních proteinů zapojených do procesů oxidativní fosforylace (asi 70) je kódována jadernou DNA a pouze 2 % (13 polypeptidů) jsou syntetizována v mitochondriální matrici pod kontrolou strukturálních genů.
Struktura a funkce mtDNA se liší od jaderného genomu. Za prvé, neobsahuje introny, což poskytuje vysokou hustotu genů ve srovnání s jadernou DNA. Za druhé, většina mRNA neobsahuje 5'-3' netranslatované sekvence. Za třetí, mtDNA má D-smyčku, což je její regulační oblast. Replikace je dvoufázový proces. Odhaleny byly i rozdíly mezi genetickým kódem mtDNA a nukleárním. Zvláště pozoruhodné je, že existuje velké množství kopií prvního. Každá mitochondrie obsahuje 2 až 10 kopií nebo více. Vzhledem k tomu, že buňky mohou obsahovat stovky a tisíce mitochondrií, může existovat až 10 000 kopií mtDNA. Je velmi citlivý na mutace a v současnosti byly identifikovány 3 typy takových změn: bodové mutace proteinů kódujících geny mtDNA (mit- mutace), bodové mutace v genech mtDNA-tRNA (sy/7-mutace) a velké přeuspořádání mtDNA (p-mutace).
Normálně je celý buněčný genotyp mitochondriálního genomu identický (homoplazmie), avšak při výskytu mutací zůstává část genomu identická, zatímco druhá část zůstává změněna. Tento jev se nazývá heteroplazmie. K manifestaci mutantního genu dochází, když počet mutací dosáhne určité kritické úrovně (prahové hodnoty), po které dojde k narušení procesů buněčné bioenergetiky. To vysvětluje skutečnost, že při minimálních poruchách budou trpět především orgány a tkáně nejvíce závislé na energii (nervový systém, mozek, oči, svaly).
Mitochondriální onemocnění jsou heterogenní skupinou onemocnění způsobených poškozením určitých struktur v lidských buňkách, které jsou nezbytné pro přeměnu potravy na energii. Mitochondriální onemocnění způsobují sníženou produkci energie a související příznaky.
Buňky jsou stavebními kameny lidského těla, jsou to mikroskopické struktury, které jsou spojeny s membránou a obsahují četné složky - organely, odpovědné za funkce, jako je buněčná reprodukce, transport materiálů a syntéza bílkovin. Buněčné dýchání, proces, při kterém se molekuly potravy přeměňují na vysokoenergetické molekuly používané jako zdroj energie, probíhá ve strukturách zvaných mitochondrie. Mitochondriální energie je nezbytná pro všechny buněčné funkce.
Až do poloviny dvacátého století se o mitochondriálních chorobách vědělo jen málo. První diagnóza mitochondriální poruchy byla provedena v roce 1959 a genetický materiál mtDNA byl objeven v roce 1963. V 70. a 80. letech minulého století se o mitochondriích vědělo mnohem více a skupina mitochondriálních poruch se rozšiřuje dodnes. Výzkum v 90. letech 20. století vedl ke klasifikaci mitochondriálních chorob.
Běžné mitochondriální poruchy
K dnešnímu dni existuje více než čtyřicet různých mitochondriálních poruch. Některé z častějších poruch zahrnují:
Kearns-Sayre syndrom (KSS). KSS se obvykle vyskytuje před 20. rokem věku. Příznaky zahrnují postupné potíže s pohybem očí, pokles očních víček, svalovou slabost, nízký vzrůst, ztrátu sluchu, ztrátu koordinace, srdeční problémy, kognitivní zpoždění a cukrovku.
Myoklonální epilepsie s přerušenými červenými vlákny (MERRF). MERFF je mitochondriální syndrom, při kterém je mikroskopicky detekován mitochondriální defekt a také tkáňová abnormalita zvaná „roztrhaná červená vlákna“. Příznaky zahrnují záchvaty, ztrátu koordinace, malý vzrůst, hromadění kyseliny mléčné v krvi, potíže s mluvením, demenci a svalovou slabost.
Mitochondriální encefalomyopatie s laktátovou acidózou a mrtvicí (MELAS). MELAS je progresivní onemocnění, mitochondriální syndrom postihuje více orgánových systémů, včetně centrálního nervového systému, srdečního svalu, kosterního svalstva a gastrointestinálního traktu. Příznaky zahrnují svalovou slabost, mrtvici, paralýzu očních svalů a kognitivní poruchy.
Leberova dědičná neuropatie zrakového nervu(LHON). LHON způsobuje progresivní ztrátu zraku vedoucí k různému stupni slepoty a postihuje především muže starší 20 let. Mohou se objevit i srdeční anomálie.
Leeův syndrom. Toto degenerativní onemocnění mozku je obvykle diagnostikováno v mladém věku. Zhoršení je často doprovázeno příznaky, jako jsou záchvaty, demence, potíže s krmením a řečí, respirační dysfunkce, srdeční problémy a svalová slabost. Prognóza je obecně špatná a smrt nastává během několika let.
Mitochondriální neurogastrointestinální encefalomyopatie (MNGIE). Mezi hlavní příznaky patří příznaky, které napodobují gastrointestinální obstrukci a abnormality nervového systému. Další příznaky mohou zahrnovat paralýzu očních svalů, svalovou slabost, ztrátu koordinace a mozkové abnormality.
Pearsonův syndrom. Symptomy se obvykle objevují nejprve v dětství, charakteristika tohoto vzácného syndromu je zvýrazněna dysfunkcí slinivky břišní a anémií. Komplikace - obezita, průjem, zvětšení jater a další příznaky.
Neuropatie, ataxie a retinitis pigmentosa (NARP). Příznaky této poruchy zahrnují poruchy nervového systému, ztrátu koordinace a progresivní ztrátu zraku. Může také vést k opožděnému vývoji, demenci, svalové slabosti. Obvykle se vyskytuje v dětství.
Příčiny mitochondriálních poruch
Přestože mitochondriální onemocnění mohou být způsobena poškozením mitochondriálního genetického materiálu, a ovlivnit tak kteroukoli ze stovek chemických reakcí nutných k přeměně kyslíku a živin na energii, mají všechny jedno společné: schopnost mitochondrií produkovat energii je narušena. Odpadní produkty z četných reakcí se mohou začít hromadit v buňkách a interferovat s jinými chemickými reakcemi a časem způsobit další poškození mitochondrií.
Dědičnost mitochondriálních chorob
V mnoha případech se mitochondriální porucha dědí geneticky z rodiče na dítě. To může být často užitečné pro určení typu dědictví. Genetické defekty mohou být přenášeny prostřednictvím nDNA, genetického materiálu, který určuje většinu dědičných vlastností, nebo prostřednictvím mtDNA. Některé typy dědičných mitochondriálních poruch zahrnují:
Autozomálně recesivní dědičnost. Každý člověk má dvě sady genů, každou zděděnou od jednoho rodiče. V případě některých genetických onemocnění potřebuje člověk mít dvě kopie defektního genu, aby měl příznaky onemocnění; a pokud je vadný pouze jeden ze dvou genů, pak je tato osoba považována za přenašeče. Při autozomálně recesivní dědičnosti jedinec obdrží defektní gen od každého rodiče.
mateřské dědictví. MtDNA se přenáší pouze z matky na dítě, protože mitochondrie spermií jsou v ocasu spermie, která se nepodílí na početí. Některé mitochondriální poruchy se proto mohou přenášet pouze z matky na dítě.
Recesivní dědičnost X-chromozomu. Pohlaví dítěte je určeno dědičností řetězců DNA zvaných chromozomy. Dítě ženského pohlaví zdědí dva chromozomy X, zatímco dítě mužského pohlaví zdědí chromozom X od jednoho rodiče a chromozom Y od druhého. Pokud je defektní gen kódující nemoc nalezen na chromozomu X, pak mužské dítě nemůže mít zdravou kopii genu (protože má pouze jeden chromozom X); tedy bude mít poruchy. Dívky jsou méně ohroženy, protože musí mít dvě kopie defektního genu (jedna na každém chromozomu X), aby se u nich onemocnění rozvinulo.
Autozomálně dominantní dědičnost. Na rozdíl od autozomálně recesivní dědičnosti musí být k rozvoji poruchy zděděna pouze jedna defektní kopie genu, takže u dítěte je 50procentní šance, že se porucha rozvine.
V některých případech lidé bez genetického faktoru trpí mitochondriálním syndromem. Tyto případy se nazývají příležitostné nebo sporadické a mohou být způsobeny různými příčinami, včetně některých léků (například těch, které se používají k léčbě HIV), anorexie, expozice některým toxinům, prodlouženého období nedostatku kyslíku nebo věku rodičů.
Příznaky mitochondriálního syndromu
Vzhledem k tomu, že více než 90 procent energie potřebné pro lidské tělo je generováno mitochondriemi, účinky mitochondriálních poruch mohou být dalekosáhlé. Výzkumy ukazují, že mozek, nervy, kosterní svaly, játra, srdce, ledviny, sluchadlo, oči a slinivka břišní jsou zvláště postiženy kvůli vysokým energetickým nárokům. Některé z nejčastějších příznaků mitochondriálního onemocnění v orgánových systémech zahrnují následující:
Mezi další příznaky patří vývojové poruchy u malých dětí, špatný růst, nízký vzrůst, zvýšená únava, potíže s dýcháním, polykáním a zvýšené riziko infekcí.
Diagnostika mitochondriálních onemocnění
Řada symptomů, které se projevují u dětí trpících mitochondriálními poruchami, je společná mnoha dalším nemocem. Rysem mitochondriální poruchy, který ji odlišuje od jiných nemocí s podobnými symptomy, jsou často další symptomy, které se u nemitochondriální nemoci obvykle nevyskytují.
Vzhledem ke komplexní povaze mitochondriálních poruch přistupují lékaři k diagnostice takových onemocnění mnohostranně. Proces obvykle začíná komplexním lékařským vyšetřením, zhodnocením zdravotní a rodinné anamnézy pacienta. Často se provádí neurologické vyšetření, aby se zjistilo, zda existují nějaké abnormality mozku. K diagnostice mitochondriálního syndromu a vyloučení jiných onemocnění lze provést rozsáhlejší testy. Některé z těchto testovacích metod jsou následující:
počáteční hodnocení. První linie testování obvykle zahrnuje nejméně invazivní metody, jako je testování vzorku krve pro hodnocení. V některých případech lze diagnózu stanovit na základě krevních testů; u jiných mohou krevní testy naznačovat, že je potřeba další vyšetření.
Sekundární hodnocení. Tyto testy mohou být intenzivnější, agresivnější a/nebo nést více rizik. Příklady zahrnují lumbální punkci, analýzu moči, zobrazování magnetickou rezonancí (MRI), další krevní testy, elektrokardiogram (EKG).
Terciární hodnocení. Komplikované a/nebo invazivní postupy, jako je kožní testování nebo svalová biopsie. V některých případech jsou pro stanovení definitivní diagnózy nutné terciární testy.
V určité situaci nemusí být lékař schopen diagnostikovat pacienta s konkrétní mitochondriální poruchou ani po pečlivém vyhodnocení. Proto je třeba mít na paměti, že i přes obtížnost testování mitochondriálních poruch není jejich diagnóza vždy možná.
Léčba mitochondriálních onemocnění
Neexistují žádné specifické léky pro léčbu mitochondriálních poruch. Léčebný plán se zaměřuje především na oddálení progrese onemocnění nebo zmírnění příznaků pacienta. Metody léčby závisí na mnoha faktorech, včetně typu onemocnění, věku člověka, postižených orgánů a jeho zdravotního stavu. Ne všichni pacienti mají z léčby prospěch.
Terapie se může skládat z kurzů vitamínů, doplňků výživy, fyzikální nebo pracovní terapie, tradičních léků, jako jsou:
- vitamíny, jako jsou vitamíny B (thiamin, riboflavin, niacin, kyselina listová, biotin a kyselina pantotenová), vitamín E, vitamín C,
- koenzym Q10 (CoQ10), který se podílí na buněčném dýchání v normálních mitochondriích,
- levokarnitin užívaný perorálně nebo podávaný intravenózně,
- antioxidační terapie,
- fyzikální nebo pracovní terapie myopatie.
U některých pacientů může zlepšit jejich stav minimalizace fyziologických faktorů, jako je extrémní chlad, vysoké teploty, špatná výživa, půst a nedostatek spánku. Alkohol, cigaretový kouř a glutamát sodný mohou také zhoršit mitochondriální poruchy.
V některých případech je nezbytná správně navržená strava, aby se zabránilo zhoršení příznaků. Rodiče dítěte postiženého mitochondriálním syndromem by se měli poradit s odborníkem na výživu, aby vytvořili individuální jídelníček. Individuální dietní plán může zahrnovat konzumaci malých a častých jídel, zvýšení nebo snížení příjmu tuků a vyhýbání se nebo doplňování určitých vitamínů nebo minerálů.
Nový výzkum
Vědci hledají léky na léčbu mitochondriálních onemocnění. Problém je komplikován skutečností, že tato onemocnění jsou velmi vzácná: například celkový počet pacientů s MELAS nepřesahuje 60 tisíc lidí na celém světě, takže je nerentabilní vyvíjet léky na taková onemocnění. Navzdory tomu se objevily léky, které jsou docela účinné v boji proti projevům mitochondriální patologie.
Takže pro léčbu Friedreichovy ataxie se používá lék EPI-743, který prokázal svou účinnost v několika studiích. Tento nástroj umožňuje optimalizovat produkci energie v mitochondriích a snížit redoxní nerovnováhu.
Při léčbě encefalomyelopatie (MELAS) vykazoval určitý pozitivní účinek L-arginin, jehož intravenózní a perorální podání umožnilo snížit závažnost hlavních příznaků tohoto onemocnění: bolest hlavy, nevolnost se zvracením, poruchy vidění a vědomí. Ukázala to devítiletá studie provedená japonskými vědci.
Prognóza mitochondriálních poruch
Prognóza jednotlivého mitochondriálního onemocnění závisí na mnoha faktorech, včetně specifické poruchy, způsobu dědičnosti, věku pacienta a postižených orgánech. Například dvě děti trpící stejnou mitochondriální chorobou mohou mít dva zcela odlišné léčebné kúry. V některých případech mohou být pacienti schopni kontrolovat své příznaky do značné míry různými postupy, nebo pokud je progrese onemocnění pomalá. V jiných případech nemoc postupuje rychle a vede k nevyhnutelné smrti.
V případě dítěte ohroženého mitochondriálními poruchami mohou mít rodiče zájem o genetické poradenství. Genetické testování však nemůže přesně určit, jak a kdy se u dítěte může rozvinout mitochondriální onemocnění nebo jeho závažnost.
Odmítnutí odpovědnosti: Informace uvedené v tomto článku o mitochondriálních onemocněních jsou určeny pouze pro informování čtenáře. Nemůže být náhradou za radu zdravotníka.
Jak se mitochondriální onemocnění projevují, začali lékaři pozorovat ve 20. století. Ve snaze zjistit, z čeho by mohla být některá z mitochondriálních chorob, odborníci identifikovali více než 50 typů onemocnění, které jsou spojeny s poruchami ovlivňujícími mitochondrie.
V závislosti na příčinách existují tři hlavní podskupiny mitochondriálních onemocnění, a to:
- Nemoci způsobené mutacemi v mitochondriální DNA. Takové vady jsou spojeny s bodovou mutací různých prvků a dědí se především od matky. Také strukturální dislokace může způsobit onemocnění. Tato kategorie nemocí zahrnuje takové dědičné syndromy Kearns-Sayre, Pearson, Leber atd.
- Nemoci způsobené defekty na úrovni jaderné DNA. Mutace vedou k narušení mitochondriální funkce. Kromě toho mohou způsobit negativní změny v enzymech zapojených do cyklického biochemického procesu, zejména zásobování buněk v těle kyslíkem. Patří sem Luftův a Alpersův syndrom, diabetická onemocnění atd.
- Nemoci způsobené defekty na úrovni jaderné DNA a v důsledku toho způsobující sekundární deformaci mitochondriální DNA. Seznam sekundárních změn zahrnuje selhání jater a syndromy, jako je ten, který identifikoval De Toni-Debre-Fanconi.
Příznaky
U nezletilého pacienta se po dlouhou dobu nemusejí projevit mutace a v důsledku toho mitochondriální onemocnění. Postupem času se však hromadění nezdravých organel zvyšuje, v důsledku toho se začínají objevovat první příznaky konkrétního onemocnění.
Vzhledem k tomu, že onemocnění mitochondriální skupiny představují celou skupinu patologií, příznaky těchto onemocnění se výrazně liší podle toho, které orgány a systémy dětského těla byly poškozeny. Vzhledem ke vztahu mezi mitochondriálními defekty a energetickou funkcí lze identifikovat zvláštní náchylnost k poškození nervového a svalového systému.
Mezi charakteristické znaky patologie svalového systému lze rozpoznat:
- Omezení nebo úplná absence motorické aktivity v důsledku neschopnosti vykonávat běžné činnosti v důsledku svalové slabosti nebo, jak se tento stav nazývá, myopatie.
- Snížený krevní tlak.
- Syndrom bolesti nebo svalové křeče, doprovázené silnou bolestí.
U dětí se primárně projevuje bolest hlavy, intenzivní a opakované zvracení a slabost po minimální fyzické námaze.
Pokud mluvíme o poškození nervového systému, dochází k následujícím projevům:
- zaostávání v psychomotorickém vývoji;
- neschopnost provádět akce, se kterými se dítě dříve vyrovnalo - vývojová regrese;
- konvulzivní záchvaty;
- periodické projevy apnoe a tachypnoe;
- častá ztráta vědomí a upadnutí do kómatu;
- změny v úrovni acidobazické rovnováhy;
- změna chůze.
U starších dětí můžete zaznamenat necitlivost, paralýzu, ztrátu citlivosti, záchvaty podobné mrtvici, patologie ve formě mimovolních pohybů atd.
Postižení smyslových orgánů se projevuje zhoršením zrakových funkcí, ptózou, šedým zákalem, defekty oční sítnice a zorného pole, ztrátou sluchu nebo úplnou hluchotou neurosenzorické povahy. Poškození orgánů v těle dítěte se projevuje v podobě problémů se srdcem, játry, ledvinami, slinivkou břišní. Pokud jde o nemoci spojené s endokrinním systémem, zde jsou uvedeny:
- zpomalení růstu a sexuálního vývoje,
- snížená produkce glukózy v těle,
- dysfunkce štítné žlázy,
- jiné metabolické problémy.
Diagnostika mitochondriálních onemocnění u dítěte
Aby bylo možné diagnostikovat přítomnost mitochondriálních onemocnění, lékař studuje historii, provádí fyzikální vyšetření, zkoumá především sílu a vytrvalost dítěte. Dále je předepsáno vyšetření neuropatologem, včetně posouzení zraku, reflexů, řeči a kognitivních schopností. S pomocí specializovaných analýz - svalová biopsie, MRS a tak dále - potvrďte podezření. Provádí se také počítačová a magnetická rezonance a diagnostika DNA s konzultací s genetiky.
Komplikace
Nebezpečí mitochondriálních defektů závisí na typu onemocnění. Například při poškození svalového aparátu dochází k úplnému ochrnutí a invaliditě včetně intelektuální regrese.
Léčba
Co můžeš udělat
První pomoc od rodičů závisí na tom, jaké jsou přesně projevy onemocnění. V každém případě, pokud existuje sebemenší podezření a odchylky od normy, je nutné kontaktovat odborníka a zjistit, co dělat s onemocněním, pokud je přítomno.
Co dělá lékař
Bez ohledu na typ onemocnění se dá léčit podáváním léků normalizujících energetický metabolismus. Dítěti je také předepsána symptomatická a specializovaná léčba způsobem předepsaným pro konkrétní onemocnění. Fyzická cvičení a fyzioterapeutické postupy pomáhají rychleji vyléčit patologie nebo normalizovat stav pacienta.
Prevence
Mitochondriálním onemocněním nelze zabránit, protože se vyskytují na genetické úrovni. Jediný způsob, jak trochu minimalizovat rizika, je vést zdravý životní styl bez špatných návyků.
Mitochondriální patologie a problémy patogeneze duševních poruch
V.S. Suchorukov
Mitochondriální patologie a problémy patofyziologie duševních poruch
V.S. Suchorukov
Moskevský výzkumný ústav dětského lékařství a dětské chirurgie, Rosmedtekhnologii
V posledních desetiletích se v medicíně aktivně rozvíjí nový směr spojený se studiem úlohy poruch buněčného energetického metabolismu - procesů, které ovlivňují univerzální buněčné organely - mitochondrie. V tomto ohledu se objevil pojem „mitochondriální nemoci“.
Mitochondrie plní mnoho funkcí, ale jejich hlavním úkolem je tvorba molekul ATP v biochemických cyklech buněčného dýchání. Hlavními procesy probíhajícími v mitochondriích jsou cyklus trikarboxylových kyselin, oxidace mastných kyselin, karnitinový cyklus, transport elektronů v dýchacím řetězci (pomocí enzymových komplexů I-IV) a oxidativní fosforylace (enzymový komplex V). Mitochondriální dysfunkce patří mezi nejdůležitější (často raná) stadia poškození buněk. Tyto poruchy vedou k nedostatečnému zásobování buněk energií, narušení mnoha dalších důležitých metabolických procesů, dalšímu rozvoji buněčného poškození až k buněčné smrti. Pro klinického lékaře je posouzení stupně mitochondriální dysfunkce zásadní jak pro utváření představ o podstatě a stupni procesů probíhajících na tkáňové úrovni, tak pro vypracování plánu terapeutické korekce patologického stavu.
Pojem „mitochondriální nemoci“ vznikl v medicíně koncem 20. století v důsledku krátce předtím objevených dědičných onemocnění, jejichž hlavními etiopatogenetickými faktory jsou mutace v genech odpovědných za syntézu mitochondriálních proteinů. Nejprve byly studovány nemoci spojené s mutacemi v mitochondriální DNA objevené na počátku 60. let 20. století. Tato DNA, která má poměrně jednoduchou strukturu a připomíná kruhový chromozom bakterií, byla podrobně studována. Kompletní primární struktura lidské mitochondriální DNA (mitDNA) byla publikována v roce 1981 a již koncem 80. let byla prokázána vedoucí role jejích mutací při vzniku řady dědičných onemocnění. Mezi posledně jmenované patří Leberova dědičná atrofie zrakového nervu, syndrom NARP (neuropatie, ataxie, retinitis pigmentosa), syndrom MERRF (myoklonální epilepsie s „roztrhanými“ červenými vlákny v kosterních svalech), syndrom MELAS (mitochondriální encefalomyopatie, laktátová acidóza, epizody podobné mrtvici) , Kearns-Sayre syndrom (retinitis pigmentosa, zevní oftalmoplegie, srdeční blok, ptóza, mozečkový syndrom), Pearsonův syndrom (poškození kostní dřeně, pankreatická a jaterní dysfunkce) atd. Počet popisů takových onemocnění se každým rokem zvyšuje. Podle posledních údajů dosahuje kumulativní frekvence dědičných onemocnění spojených s mutací mitDNA 1:5000 osob v běžné populaci.
V menší míře byly studovány dědičné mitochondriální defekty spojené s poškozením jaderného genomu. Dodnes je jich známo poměrně málo (různé formy infantilních myopatií, Alpersova, Leyova, Barthova, Menkesova choroba, syndromy nedostatku karnitinu, některé enzymy Krebsova cyklu a dýchacího řetězce mitochondrií). Lze předpokládat, že jejich počet by měl být mnohem větší, jelikož geny kódující informaci 98 % mitochondriálních proteinů jsou umístěny v jádře.
Obecně lze říci, že studium nemocí způsobených dědičnými poruchami mitochondriálních funkcí udělalo jakousi revoluci v moderních představách o medicínských aspektech energetického metabolismu člověka. Kromě přínosu pro teoretickou patologii a lékařskou systematiku bylo jedním z hlavních úspěchů lékařské „mitochondriologie“ vytvoření účinné sady diagnostických nástrojů (klinická, biochemická, morfologická a molekulárně genetická kritéria pro polysystémovou mitochondriální insuficienci), která umožnila k posouzení polysystémových poruch buněčného energetického metabolismu.
Pokud jde o psychiatrii, již ve 30. letech 20. století byla získána data, že u pacientů se schizofrenií po zátěži prudce stoupá hladina kyseliny mléčné. Později se v podobě formalizovaného vědeckého předpokladu objevil postulát, že za nedostatek „mentální energie“ u této nemoci jsou zodpovědné některé regulační mechanismy energetické výměny. Poměrně dlouhou dobu však byly takové předpoklady vnímány jako, mírně řečeno, „z vědeckého hlediska neperspektivní“. V roce 1965 S. Kety napsal: „Je těžké si představit, že by za vysoce specializované rysy schizofrenie mohl být zodpovědný generalizovaný defekt energetického metabolismu – proces, který je zásadní pro každou buňku v těle“. Situace se však během následujících 40 let změnila. Úspěchy „mitochondriální medicíny“ byly natolik přesvědčivé, že začaly přitahovat pozornost širšího okruhu lékařů, včetně psychiatrů. Výsledek soustavného růstu počtu relevantních studií shrnuje práce A. Gardnera a R. Bolese "Má "mitochondriální psychiatrie" budoucnost?" . Tázací forma postulátu obsažená v názvu nesla odstín přehnané skromnosti. Množství informací uvedených v článku bylo tak velké a logika autorů tak bezchybná, že o perspektivách „mitochondriální psychiatrie“ již nebylo pochyb.
K dnešnímu dni existuje několik skupin důkazů pro zapojení poruch v energetických procesech do patogeneze duševních chorob. Každá ze skupin důkazů je diskutována níže.
Duševní poruchy u mitochondriálních chorob
Rozdíly v prahové citlivosti tkání na nedostatečnou produkci ATP zanechávají významný otisk v klinickém obrazu mitochondriálních onemocnění. V tomto ohledu je nervová tkáň primárně zajímavá jako energeticky nejvíce závislá. 40 až 60 % energie ATP v neuronech je vynaloženo na udržování iontového gradientu na jejich vnějším obalu a na přenos nervového vzruchu. Proto mají dysfunkce centrálního nervového systému u klasických „mitochondriálních nemocí“ prvořadý význam a dávají důvod nazývat hlavní symptomový komplex „mitochondriální encefalomyopatie“. Klinicky se do popředí dostaly takové mozkové poruchy, jako je mentální retardace, křeče a epizody podobné mrtvici. Závažnost těchto forem patologie v kombinaci s těžkými somatickými poruchami může být tak velká, že jiné, mírnější poruchy spojené zejména s osobnostními nebo emočními změnami, zůstávají ve stínu.
Ke kumulaci informací o duševních poruchách u mitochondriálních chorob docházelo mnohem později ve srovnání s výše uvedenými poruchami. Přesto dnes existuje dostatečné množství důkazů pro jejich existenci. Depresivní a bipolární afektivní poruchy, halucinace a změny osobnosti byly popsány u Kearns-Sayre syndromu, MELAS syndromu, chronické progresivní externí oftalmoplegie a Leberovy dědičné neuropatie zrakového nervu.
Poměrně často předcházejí rozvoji klasických známek mitochondriálního onemocnění středně těžké duševní poruchy. Proto mohou být pacienti zpočátku pozorováni psychiatry. V těchto případech jsou za psychosomatické poruchy někdy považovány i další příznaky mitochondriálního onemocnění (fotofobie, vertigo, únava, svalová slabost atd.). Známý výzkumník mitochondriální patologie P. Chinnery ve svém článku napsaném společně s D. Turnbullem zdůrazňuje: „Psychiatrické komplikace neustále doprovázejí mitochondriální onemocnění. Obvykle mají podobu reaktivní deprese ... Případy těžkých depresí a sebevražedných pokusů jsme opakovaně pozorovali ještě předtím (zvýraznění autoři článku), kdy byla diagnóza stanovena.
Potíže s určením skutečné role duševních poruch u uvažovaných onemocnění jsou spojeny také se skutečností, že psychiatrické symptomy a syndromy lze v některých případech považovat za reakci na obtížnou situaci, v jiných za následek organického poškození mozku (např. v druhém případě se termín „psychiatrie“ obecně nepoužívá).
Na základě materiálů řady recenzí zde uvádíme seznam duševních poruch popsaných u pacientů s prokázanými formami mitochondriálních onemocnění 1 . Tato porušení lze rozdělit do tří skupin. I. Psychotické poruchy - halucinace (sluchové a zrakové), symptomy schizofrenie a schizofrenii podobné stavy, delirium. V některých případech tyto poruchy následují progresivní kognitivní poškození. II. Afektivní a úzkostné poruchy - bipolární a unipolární depresivní stavy (jsou popisovány nejčastěji), panické stavy, fobie. III. Kognitivní porucha ve formě poruchy pozornosti s hyperaktivitou. Tento syndrom byl popsán nejen u pacientů s diagnózou „mitochondriálního“ onemocnění, ale také u jejich příbuzných. Konkrétně je popsán případ, kdy se onemocnění založené na deleci jednoho nukleotidového páru mitDNA v oblasti genu pro transfer RNA poprvé projevilo ve školních letech chlapce formou poruchy pozornosti s hyperaktivitou. Progrese mitochondriální encefalomyopatie vedla ke smrti tohoto pacienta ve věku 23 let. IV. Poruchy osobnosti. Takové poruchy byly popsány v řadě případů s potvrzenými diagnózami molekulárně genetickými studiemi. Poruchy osobnosti se zpravidla rozvíjejí po kognitivním postižení. Je popsán případ autismu u pacienta s bodovou mutací mitDNA v oblasti genu pro transfer RNA.
Společné znaky charakteristické pro mitochondriální a psychiatrická onemocnění
Hovoříme o určité klinické podobnosti některých duševních chorob a mitochondriálních syndromů i běžných typů jejich dědičnosti.
Nejprve je třeba upozornit na údaje o prevalenci případů dědičnosti některých duševních chorob, zejména bipolárních poruch, po matce. Takovou dědičnost nelze vysvětlit pomocí autozomálních mechanismů a stejný počet mužů a žen mezi pacienty s bipolární poruchou činí nepravděpodobnou, že by v tomto případě byla X-vázaná dědičnost možná. Nejvhodnějším vysvětlením pro to může být koncept přenosu dědičné informace prostřednictvím mitDNA. U pacientek se schizofrenií je také tendence k mateřské dědičnosti. Pravda, v tomto ohledu je v našem kontextu použito alternativní vysvětlení: předpokládá se, že tento trend může být způsoben nerovnými podmínkami pro pacienty různého pohlaví při hledání partnera.
Nepřímým potvrzením souvislosti mitochondriálních a některých duševních chorob je také tendence k cykličnosti jejich klinických projevů. U nemocí, jako je bipolární porucha, je to všeobecně známo. Data o ultra-, cirkadiánních a sezónních rytmech klinických projevů dysenergetických stavů se však nyní začínají hromadit i v mitochondriologii. Tato vlastnost dokonce určila název jedné z jejich nosologických mitochondriálních cytopatií – „syndrom cyklického zvracení“.
Nakonec se uvažovaná podobnost obou skupin nemocí projevuje v jejich doprovodných somatických příznacích. Psychosomatické symptomy dobře známé psychiatrům, jako jsou poruchy sluchu, bolesti svalů, únava, migrény, syndrom dráždivého tračníku, jsou neustále popisovány v komplexu symptomů mitochondriálních onemocnění. Jak píší A. Gardner a R. Boles, „jestliže je mitochondriální dysfunkce jedním z rizikových faktorů pro rozvoj určitých psychiatrických onemocnění, mohou být tyto komorbidní somatické symptomy spíše výsledkem mitochondriální dysfunkce než projevem „komunikativního distresu“, “ hypochondriální vzor“ nebo „sekundární akvizice“ („sekundární zisk“)“. Někdy se takové pojmy používají k označení fenoménu somatizace duševních poruch.
Závěrem upozorňujeme ještě na jednu podobnost: zvýšení hustoty bílé hmoty určené pomocí magnetické rezonance zaznamenáváme nejen u bipolárních afektivních poruch a velké deprese s pozdním nástupem, ale i v případech ischemických změn u mitochondriálních encefalopatií.
Známky mitochondriální dysfunkce u duševních chorob
Schizofrenie
Jak bylo uvedeno výše, zmínka o známkách laktátové acidózy a některých dalších biochemických změnách, které naznačují narušení energetického metabolismu u schizofrenie, se začaly objevovat od 30. let dvacátého století. Ale teprve od 90. let 20. století začal zvláště znatelně narůstat počet relevantních prací a zvyšovala se i metodologická úroveň laboratorního výzkumu, což se projevilo v řadě přehledových publikací.
D. Ben-Shachar a D. Laifenfeld na základě publikovaných prací rozdělili všechny známky mitochondriálních poruch u schizofrenie do tří skupin: 1) morfologické poruchy mitochondrií; 2) známky porušení systému oxidativní fosforylace; 3) poruchy exprese genů odpovědných za mitochondriální proteiny. Toto rozdělení lze podpořit příklady z jiných prací.
Pitva mozkové tkáně pacientů se schizofrenií L. Kung a R. Roberts odhalila pokles počtu mitochondrií ve frontálním kortexu, nucleus caudate a putamenu. Zároveň bylo konstatováno, že u pacientů léčených antipsychotiky byl méně výrazný, a proto autoři považovali za možné hovořit o normalizaci mitochondriálních procesů v mozku pod vlivem antipsychotické terapie. To dává důvod zmínit článek N.S. Kolomeets a N.A. Uranova o mitochondriální hyperplazii v presynaptických zakončeních axonů v oblasti substantia nigra u schizofrenie.
L. Cavelier a kol. , zkoumající pitevní materiál mozku pacientů se schizofrenií, odhalil pokles aktivity IV komplexu dýchacího řetězce v nucleus caudatus.
Tyto výsledky nám umožnily navrhnout primární nebo sekundární roli mitochondriální dysfunkce v patogenezi schizofrenie. Studovaný pitevní materiál se však týkal pacientů léčených antipsychotiky a mitochondriální poruchy byly přirozeně spojeny s expozicí drogám. Všimněte si, že takové předpoklady, často neopodstatněné, provázejí celou historii objevu mitochondriálních změn v různých orgánech a systémech u duševních a jiných onemocnění. S ohledem na možný vliv samotných neuroleptik je třeba připomenout, že sklon k laktátové acidóze u pacientů se schizofrenií byl objeven již v roce 1932, tedy téměř 20 let před jejich objevením.
U pacientů se schizofrenií byl zjištěn pokles aktivity různých složek dýchacího řetězce ve frontální a temporální kůře, dále v bazálních gangliích mozku a dalších tkáňových elementech – krevních destičkách a lymfocytech. To umožnilo mluvit o polysystémové povaze mitochondriální insuficience. S. Whatley a kol. zejména ukázaly, že ve frontálním kortexu klesá aktivita komplexu IV, v temporálním kortexu - komplexy I, III a IV; v bazálních gangliích - komplexech I a III nebyly v mozečku zjištěny žádné změny. Je třeba poznamenat, že aktivita intramitochondriálního enzymu, citrátsyntázy, odpovídala kontrolním hodnotám ve všech studovaných oblastech, což dalo důvod mluvit o specifičnosti získaných výsledků pro schizofrenii.
Kromě uvažovaných studií lze citovat práce provedené v letech 1999-2000. práce J. Prince a kol. kteří studovali aktivitu respiračních komplexů v různých částech mozku pacientů se schizofrenií. Tito autoři nenalezli žádné známky změn v aktivitě komplexu I, ale aktivita komplexu IV byla snížena v nucleus caudatus. Ve skořápce a v nucleus accumbens byla současně zvýšena i aktivita komplexu II. Navíc zvýšení aktivity komplexu IV ve skořápce významně korelovalo se závažností emoční a kognitivní dysfunkce, ale ne se stupněm motorických poruch.
Nutno podotknout, že autoři většiny výše citovaných prací připisovali známky poruch energetického metabolismu účinkům neuroleptik. V roce 2002 v tomto ohledu publikovali velmi zajímavá data A. Gardner et al. na mitochondriální enzymy a produkci ATP ve vzorcích svalové biopsie od pacientů se schizofrenií léčených antipsychotiky a neléčených jimi. Zjistili, že snížení aktivity mitochondriálních enzymů a produkce ATP bylo zjištěno u 6 z 8 pacientů, kteří nedostávali antipsychotika, a zvýšení produkce ATP bylo zjištěno u pacientů na antipsychotické terapii. Tyto údaje do jisté míry potvrdily dřívější závěry L. Kunga a R. Robertse.
V roce 2002 byly publikovány výsledky další pozoruhodné práce. Studovala aktivitu komplexu I dýchacího řetězce v krevních destičkách u 113 pacientů se schizofrenií ve srovnání s 37 zdravými. Pacienti byli rozděleni do tří skupin: skupina 1 - s akutní psychotickou epizodou, skupina 2 - s chronickou aktivní formou a skupina 3 - s reziduální schizofrenií. Výsledky ukázaly, že aktivita komplexu I byla významně zvýšena ve srovnání s kontrolou u pacientů skupiny 1 a 2 a snížena u pacientů skupiny 3. Navíc byla nalezena významná korelace mezi získanými biochemickými parametry a závažností klinických příznaků onemocnění. nemoc. Podobné změny byly získány při studiu flavoproteinových podjednotek komplexu I ve stejném RNA a proteinovém materiálu. Výsledky této studie tak nejen potvrdily vysokou pravděpodobnost multisystémového mitochondriálního selhání u schizofrenie, ale také umožnily autorům doporučit vhodné laboratorní metody pro sledování onemocnění.
Po 2 letech v roce 2004 D. Ben-Shachar et al. publikoval zajímavá data o vlivu dopaminu na dýchací řetězec mitochondrií, který hraje významnou roli v patogenezi schizofrenie. Bylo zjištěno, že dopamin může inhibovat aktivitu komplexu I a produkci ATP. Aktivita IV a V komplexů se přitom nemění. Ukázalo se, že na rozdíl od dopaminu norepinefrin a serotonin neovlivňují tvorbu ATP.
Pozoruhodný je důraz kladený ve výše uvedených pracích na dysfunkci komplexu I mitochondriálního dýchacího řetězce. Tento druh změny může odrážet relativně mírné poruchy mitochondriální aktivity, které jsou z hlediska funkční regulace energetického metabolismu významnější než hrubé (pro buňku téměř smrtelné) poklesy aktivity cytochromoxidázy.
Pojďme se nyní krátce zastavit u genetického aspektu mitochondriální patologie u schizofrenie.
V letech 1995-1997 L. Cavelier a kol. bylo zjištěno, že úroveň „normální delece“ mitDNA (nejčastější delece 4977 párů bází, postihující geny komplexů podjednotek I, IV a V a stojící za několika závažnými mitochondriálními onemocněními, jako je Kearns-Sayre syndrom atd. ) se nemění v pitevním materiálu mozku pacientů se schizofrenií, nekumuluje se s věkem a nekoreluje se změněnou aktivitou cytochromoxidázy. Sekvenováním mitochondriálního genomu u pacientů se schizofrenií vědci z této skupiny prokázali přítomnost polymorfismu genu cytochromu b odlišného od kontroly.
V těchto letech vyšla také řada prací skupiny R. Marchbanks et al. kteří studovali expresi jak jaderné, tak mitochondriální RNA ve frontálním kortexu v případech schizofrenie. Zjistili, že všechny sekvence upscalované z kontroly souvisely s mitochondriálními geny. Významně se zvýšila zejména exprese mitochondriálního genu 2. podjednotky cytochromoxidázy. Čtyři další geny byly příbuzné mitochondriální ribozomální RNA.
Japonští vědci, kteří zkoumali 300 případů schizofrenie, nenašli známky mutace 3243AG (která způsobuje porušení komplexu I u syndromu MELAS). V mitochondriálních genech 2. podjednotky komplexu I, cytochromu b a mitochondriálních ribozomech u schizofrenie nebyla v práci K. Gentryho a V. Nimgaonkara zjištěna zvýšená frekvence mutací.
R. Marchbanks a kol. našli mutaci v 12027 nukleotidovém páru mitDNA (gen 4. podjednotky komplexu I), která byla přítomna u mužských pacientů se schizofrenií a která nebyla u žen.
Charakterizaci tří jaderných genů komplexu I studovali v prefrontální a zrakové kůře pacientů se schizofrenií R. Karry et al. . Zjistili, že transkripce a translace některých podjednotek byla snížena v prefrontálním kortexu a zvýšena ve zrakovém kortexu (autoři interpretovali tato data v souladu s konceptem „hypofrontality“ u schizofrenie). Při studiu genů (včetně genů pro mitochondriální proteiny) v hipokampální tkáni pacientů se schizofrenií léčených antipsychotiky nebyly zjištěny žádné změny.
Japonští vědci K. Iwamoto et al. , studující změny v genech odpovědných za dědičnou informaci pro mitochondriální proteiny v prefrontálním kortexu u schizofrenie v souvislosti s léčbou antipsychotiky, získali důkazy ve prospěch účinků léků na buněčný energetický metabolismus.
Výše uvedené výsledky lze doplnit údaji z intravitálních studií, které zpracovali W. Katon et al. : při studiu distribuce izotopu fosforu 31P pomocí magnetické rezonanční spektroskopie bylo zjištěno snížení hladiny syntézy ATP v bazálních gangliích a temporálním laloku mozku pacientů se schizofrenií.
Deprese a bipolární afektivní poruchy
Japonští vědci T. Kato et al. magnetická rezonanční spektroskopie odhalila pokles intracelulárního pH a hladiny fosfokreatinu ve frontálním laloku mozku u pacientů s bipolárními poruchami, včetně těch, kteří nebyli léčeni. Stejní autoři odhalili pokles hladiny fosfokreatinu ve spánkovém laloku u pacientů rezistentních na léčbu lithiem. Jiní autoři zjistili pokles hladiny ATP ve frontálním laloku a bazálních gangliích u pacientů s velkou depresí. Všimněte si, že podobné příznaky byly pozorovány u pacientů s některými mitochondriálními onemocněními.
S ohledem na molekulárně genetická data je třeba hned poznamenat, že výsledky řady studií naznačují absenci důkazů o účasti delecí mitDNA na vzniku poruch nálady.
Řada studií polymorfismu mitDNA, kromě samotného faktu rozdílu v jeho haplotypech u pacientů s bipolární poruchou a vyšetřených z kontrolní skupiny, odhalila některé mutace charakteristické pro prvně jmenované, zejména na pozicích 5178 a 10398 - obě polohy jsou v zóně komplexních I genů.
Existují zprávy o přítomnosti mutací v genech komplexu I, a to nejen v mitochondriálních, ale i v jaderných. Takže v kulturách lymfoblastoidních buněk získaných od pacientů s bipolární poruchou byla nalezena mutace v genu NDUFV2, lokalizovaném na 18. chromozomu (18p11) a kódujícím jednu z podjednotek komplexu I. Sekvenování pomocí MitDNA pacientů s bipolární poruchou odhalilo charakteristickou mutaci na pozici 3644 genu podjednotky ND1, která také patří do komplexu I. U některých podjednotek komplexu I ve zrakové kůře pacientů s bipolární poruchou bylo zjištěno zvýšení úrovně translace (nikoli však transkripce). Z dalších studií uvedeme dvě studie, ve kterých byly zkoumány geny dýchacího řetězce a jejich molekulárně genetické poruchy nalezeny v prefrontálním kortexu a hipokampu pacientů s bipolární poruchou. V jedné z prací A. Gardnera a kol. u pacientů s těžkou depresí byla zjištěna řada poruch mitochondriálních enzymů a snížení úrovně produkce ATP v pohybové tkáni a byla zjištěna významná korelace mezi mírou poklesu produkce ATP a klinickými projevy duševní poruchy.
Jiné duševní poruchy
Existuje jen malý výzkum mitochondriální dysfunkce u jiných psychiatrických poruch. Některé z nich byly zmíněny v předchozích částech recenze. Zde konkrétně zmiňujeme práci P. Filípka et al. , která popsala 2 děti s autismem a mutací na 15. chromozomu, v oblasti 15q11-q13. Obě děti měly střední opoždění motorického vývoje, letargii, těžkou hypotenzi, laktátovou acidózu, sníženou aktivitu komplexu III a mitochondriální hyperproliferaci ve svalových vláknech. Tato práce je pozoruhodná tím, že jako první popsala mitochondriální poruchy v komplexu symptomů onemocnění etiologicky spojeného se specifickou oblastí genomu.
Genealogická data týkající se možné role mitochondriálních poruch v patogenezi duševních chorob
Výše jsme již zmínili takový rys řady duševních onemocnění, jako je zvýšená frekvence případů dědičnosti po matce, což může nepřímo naznačovat zapojení mitochondriální patologie do jejich patogeneze. V literatuře však existují přesvědčivější důkazy o tom druhém.
V roce 2000 byla publikována data získaná F. McMahonem a spol. který sekvenoval celý mitochondriální genom u 9 nepříbuzných probandů, z nichž všichni pocházeli z rozšířené rodiny s mateřským přenosem bipolární poruchy. Nebyly žádné zjevné rozdíly v haplotypech ve srovnání s kontrolními rodinami. U některých pozic mitDNA (709, 1888, 10398 a 10463) však byla zjištěna disproporce mezi nemocnými a zdravými lidmi. Zároveň můžeme zaznamenat shodu údajů o poloze 10398 s již zmíněnými údaji japonských autorů, kteří navrhli, že polymorfismus mitDNA 10398A je rizikovým faktorem pro rozvoj bipolárních poruch.
Nejvýznamnějším genealogickým důkazem podílu mitochondriálních dysfunkcí na vzniku duševních poruch je skutečnost, že pacienti s klasickými mitochondriálními onemocněními mají příbuzné (častěji na mateřské straně) se středně těžkými duševními poruchami. Mezi takové poruchy se často uvádí úzkost a deprese. Takže v práci J. Shoffnera a kol. bylo zjištěno, že závažnost deprese u matek „mitochondriálních“ pacientů je 3x vyšší než u kontrolní skupiny.
Pozoruhodná je práce B. Burneta a kol. který po dobu 12 měsíců prováděl anonymní průzkum mezi pacienty s mitochondriálními chorobami a také jejich rodinnými příslušníky. Otázky se týkaly zdravotního stavu rodičů a blízkých příbuzných pacientů (v otcovské i mateřské linii). Bylo tak studováno 55 rodin (skupina 1) s podezřením na matku a 111 rodin (skupina 2) s podezřením na nemateřský způsob dědičnosti mitochondriálního onemocnění. V důsledku toho příbuzní pacientů na mateřské straně ve srovnání s otcovskou stranou vykazovali vyšší frekvenci několika patologických stavů. Mezi nimi, spolu s migrénami a syndromem dráždivého tračníku, byla deprese. Ve skupině 1 byly střevní dysfunkce, migréna a deprese pozorovány u většího procenta matek ze zkoumaných rodin – 60, 54 a 51 %, resp. ve 2. skupině - v 16, 26 a 12 %, v tomto pořadí (str<0,0001 для всех трех симптомов). У отцов из обеих групп это число составляло примерно 9-16%. Достоверное преобладание указанных признаков имело место и у других родственников по материнской линии. Этот факт является существенным подтверждением гипотезы о возможной связи депрессии с неменделевским наследованием, в частности с дисфункцией митохондрий.
Farmakologické aspekty mitochondriální patologie u duševních chorob
Vliv léků používaných v psychiatrii na mitochondriální funkce
V předchozích částech přehledu jsme se již krátce dotkli problematiky terapie. Diskutována byla zejména otázka možného vlivu antipsychotik na mitochondriální funkce. Bylo zjištěno, že chlorpromazin a další deriváty fenothiazinu, stejně jako tricyklická antidepresiva, mohou ovlivnit energetický metabolismus v mozkové tkáni: mohou snížit hladinu oxidační fosforylace v určitých oblastech mozku, mohou rozpojit oxidaci a fosforylaci, snížit aktivitu komplex I a ATPáza, snižují úroveň využití ATP. Interpretace faktů v této oblasti však vyžaduje velkou opatrnost. Rozpojení oxidace a fosforylace pod vlivem neuroleptik tedy nebylo zaznamenáno v žádném případě ve všech oblastech mozku (není stanoveno v kůře, thalamu a nucleus caudatus). Kromě toho existují experimentální údaje o stimulaci mitochondriálního dýchání neuroleptiky. V předchozích částech přehledu uvádíme i práce, které svědčí o pozitivním vlivu antipsychotik na mitochondriální funkce.
Karbamazepin a valproát jsou známé svou schopností potlačovat mitochondriální funkce. Karbamazepin vede ke zvýšení hladiny laktátu v mozku a valproát je schopen inhibovat procesy oxidativní fosforylace. Stejný druh účinků (i když pouze při vysokých dávkách) byl odhalen v experimentální studii inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu.
Lithium, široce používané při léčbě bipolárních poruch, také zjevně může mít pozitivní vliv na procesy buněčného energetického metabolismu. Soutěží s ionty sodíku, podílí se na regulaci kalciových pump v mitochondriích. A. Gardner a R. Boles ve své recenzi citují T. Guntera, známého specialistu na mitochondriální metabolismus vápníku, který se domnívá, že lithium „může ovlivnit rychlost, jakou se tento systém přizpůsobuje různým podmínkám a různým potřebám ATP“. Kromě toho se předpokládá, že lithium snižuje aktivaci apoptotické kaskády.
A. Gardner a R. Boles citují ve výše uvedeném přehledu řadu nepřímých klinických důkazů o pozitivním účinku psychofarmak na symptomy, pravděpodobně závislé na dysenergních procesech. Intravenózní podání chlorpromazinu a dalších antipsychotik tedy snižuje migrenózní bolest hlavy. Účinnost tricyklických antidepresiv při léčbě migrény, syndromu cyklického zvracení a syndromu dráždivého tračníku je dobře známá. Karbamazepin a valproát se používají k léčbě neuralgie a jiných bolestivých syndromů, včetně migrény. Inhibitory zpětného vychytávání lithia a serotoninu jsou také účinné při léčbě migrény.
Analýzou výše uvedených dosti protichůdných informací můžeme dojít k závěru, že psychofarmaka jsou nepochybně schopna ovlivňovat procesy výměny energie v mozku a mitochondriální aktivitu. Navíc tento vliv není jedinečně stimulující nebo inhibiční, ale spíše „regulační“. Přitom u neuronů různých částí mozku to může být různé.
Výše uvedené naznačuje, že nedostatek energie v mozku se možná týká primárně oblastí zvláště postižených patologickým procesem.
Účinnost energotropních léků u duševních poruch
V aspektu uvažovaného problému je důležité získat důkazy o poklesu nebo vymizení psychopatologických složek mitochondriálních syndromů.
V tomto aspektu si pozornost zaslouží především sdělení T. Suzukiho a spol. o pacientovi s poruchami podobnými schizofrenii na pozadí syndromu MELAS. Po aplikaci koenzymu Q10 a kyseliny nikotinové mutismus pacientky na několik dní vymizel. Existuje také práce, která uvádí úspěch dichloracetátu (často používaného v „mitochondriální medicíně“ ke snížení hladiny laktátu) u 19letého muže se syndromem MELAS ve vztahu k ovlivnění obrazu deliria se sluchovým a zrakovým halucinace.
Literatura dále obsahuje popis anamnézy pacienta se syndromem MELAS se zjištěnou bodovou mutací 3243 mitDNA. U tohoto pacienta se rozvinula psychóza se sluchovými halucinacemi a bludy pronásledování, které se podařilo během týdne zvládnout nízkými dávkami haloperidolu. Později se u něj však vyvinul mutismus a afektivní tupost, která nereagovala na léčbu haloperidolem, ale po měsíční léčbě idebenonem (syntetický analog koenzymu Q10) v dávce 160 mg/den vymizela. U dalšího pacienta se syndromem MELAS pomohl koenzym Q10 v dávce 70 mg/den zvládnout perzekuční mánii a agresivní chování. V práci byla konstatována i úspěšnost použití koenzymu Q10 v léčbě MELAS syndromu: hovoříme o pacientovi, který nejenom zabránil epizodám podobným mrtvici, ale zastavil i bolesti hlavy, tinnitus a psychotické epizody.
Existují také zprávy o účinnosti energo-tropické terapie u pacientů s duševním onemocněním. Tak byla popsána 23letá pacientka s depresí rezistentní na léčbu, jejíž závažnost se významně snížila po 2měsíčním užívání koenzymu Q10 v dávce 90 mg denně. Podobný případ je popsán v práci. V léčbě autismu se osvědčilo použití karnitinu v kombinaci s kofaktory energetického metabolismu.
V moderní literatuře tedy existují určité důkazy o významné roli mitochondriálních poruch v patogenezi duševních poruch. Všimněte si, že v tomto přehledu jsme se nepozastavovali nad neurodegenerativními onemocněními seniorů, u kterých byl význam mitochondriálních poruch již prokázán a jejich posouzení vyžaduje samostatnou publikaci.
Na základě výše uvedených údajů lze tvrdit, že vznikla potřeba spojit úsilí psychiatrů a specialistů zabývajících se mitochondriálními chorobami, zaměřené jak na studium dysenergických základů poruch vyšší nervové aktivity, tak na analýzu psychopatologických projevů. onemocnění spojených s poruchami buněčného energetického metabolismu. V tomto ohledu vyžadují pozornost jak nové diagnostické (klinické a laboratorní) přístupy, tak vývoj nových metod léčby.
1 Je třeba poznamenat, že mezi odpovídajícími popisy zaujímají velké místo případy s detekovanou mutací mitDNA 3243AG, obecně uznávanou příčinou rozvoje syndromu MELAS.
Literatura
