Sindrom iscrpljenosti mitohondrija. Mitohondrijske bolesti: uzroci, simptomi, dijagnoza. Najvjerojatniji poremećaji zbog mitohondrijskih mutacija
Pojava ovih bolesti povezana je s promjenama mitohondrijske DNA. Genom mitohondrijske DNK potpuno je dešifriran. Sadrži gene za ribosomsku RNA, 22 tr-RNA i 13 polipeptida uključenih u reakcije oksidativne fosforilacije. Većina mitohondrijskih proteina kodirana je genima jezgre DNA, prevedena u citoplazmi, a zatim ulaze u mitohondrije. Mitohondrijska DNK nasljeđuje se po majčinoj liniji. Citoplazma jajašca sadrži tisuće mitohondrija, dok se mitohondriji spermija ne nalaze u zigoti. Dakle, muškarci nasljeđuju mt-DNK od svojih majki, ali je ne prenose na svoje potomke.
Svaki mitohondrij sadrži 10 ili više molekula DNA. Obično su sve kopije mt-DNA identične. Ponekad, međutim, dolazi do mutacija u mtDNA koje se mogu prenijeti i na mitohondrije kćeri i na stanice kćeri.
Klinički, mutacije se mogu manifestirati u obliku različitih simptoma u bilo kojem organu ili tkivu iu bilo kojoj dobi. Energetski najovisniji, a time i ranjivi, su mozak, srce, skeletni mišići, endokrini sustav i jetra. Lezije živčanog sustava obično su popraćene konvulzijama, gubitkom koordinacije (ataksija), smanjenom inteligencijom i senzorineuralnom gluhoćom.
Primjeri nasljednih bolesti: Leberova atrofija optičkog diska (akutni gubitak središnjeg vida, može se pojaviti u bilo kojoj dobi), mitohondrijska encefalomiopatija, mioklonska epilepsija i sindrom potrganih mišićnih vlakana.
Multifaktorijalne bolesti
Javljaju se kod osoba s odgovarajućom kombinacijom predisponirajućih alela, postoji polimorfizam kliničkih znakova, bolesti se manifestiraju u bilo kojoj životnoj dobi, a svaki sustav ili organ može biti uključen u patološki proces. Primjeri: hipertenzija, ateroskleroza, peptički ulkus, shizofrenija, epilepsija, glaukom, psorijaza, bronhijalna astma itd.
Osobitosti:
Visoka učestalost pojavljivanja u populaciji
Postojanje različitih kliničkih oblika
Ovisnost o stupnju rizika za rodbinu pacijenta:
Što je bolest rjeđa u populaciji, to je veći rizik za rođake probanda
Što je teža bolest kod probanda, to je veći rizik od bolesti kod njegovog srodnika
Rizik za probandove rođake bit će veći ako postoji još jedan zaraženi krvni srodnik.
Medicinsko genetsko savjetovanje
Ovo je jedna od vrsta specijalizirane medicinske skrbi za stanovništvo. U konzultacije su uključeni genetičari, kao i drugi specijalisti (opstetričari, pedijatri, endokrinolozi, neurolozi). Glavni ciljevi savjetovanja:
Pomoć liječnicima u dijagnostici nasljednih bolesti
Određivanje vjerojatnosti rođenja djeteta s nasljednom patologijom
Objašnjavanje roditeljima značenja genetskog rizika
Faze savjetovanja:
1. Pregled bolesnika i dijagnoza nasljedne bolesti. Za to se koriste različite metode: citogenetička, biokemijska, DNA dijagnostika. Indikacije za konzultacije su:
Ustanovljena ili sumnja na nasljednu bolest u obitelji
Rođenje djeteta s nedostacima u razvoju
Ponovljeni spontani pobačaji, mrtvorođenčad, neplodnost
Psihički i fizički razvoj djece zaostaje
Poremećaj spolnog razvoja
Krvni brakovi
Moguća izloženost teratogenima u prva 3 mjeseca trudnoće
2. Utvrđivanje rizika od rađanja bolesnog djeteta. Prilikom utvrđivanja rizika moguće su sljedeće situacije:
a) za monogenski nasljedne bolesti izračun rizika temelji se na G. Mendelovim zakonima. U ovom slučaju uzimaju se u obzir genotip roditelja i karakteristike ekspresije gena (penentrancija i ekspresivnost).
b) za poligenski nasljedne bolesti (bolesti s nasljednom predispozicijom) koriste se posebne tablice za izračun rizika pri čemu se uzimaju u obzir sljedeće značajke:
Što je bolest rjeđa u populaciji, to je veći rizik za rođake probanda
Što je teža bolest kod probanda, to je veći rizik od bolesti kod njegovih srodnika
Rizik za rođake probanda bit će veći ako postoji drugi zaraženi krvni srodnik
c) sporadični slučajevi bolesti: fenotipski zdravi roditelji rađaju bolesno dijete, ali nema dokaza o sličnoj patologiji kod rođaka. Uzroci:
Generativne mutacije jednog od roditelja ili somatske mutacije u ranim fazama embrionalnog razvoja
Prijelaz recesivnog gena u homozigotno stanje
Prikrivanje obiteljske patologije od strane jednog od roditelja.
3. Zaključak konzultacije i savjeti roditeljima. Genetski rizik do 5% smatra se niskim i nije kontraindikacija za rađanje. Rizik od 6 do 20% definiran je kao prosječan i smatra se kontraindikacijom za začeće ili kao indikacija za prekid trudnoće. Bez obzira na stupanj rizika, savjetuje se prenatalna dijagnostika.
Prenatalna (prenatalna) dijagnostika.
Mnoge bolesti mogu se otkriti prije rođenja djeteta. Ako se otkriju ozbiljne bolesti u fetusu, liječnik nudi obitelji umjetni prekid trudnoće. Konačnu odluku o ovom pitanju mora donijeti obitelj. Prenatalne dijagnostičke metode uključuju:
1. Biopsija korionskih resica. Proizvedeno u 7-9 tjedana trudnoće. Služi za utvrđivanje kromosomskih grešaka, aktivnosti enzima u svrhu dijagnostike nasljednih metaboličkih bolesti i DNA dijagnostike.
2. Amniocenteza (uzimanje amnionske tekućine sa stanicama koje sadrži). Proizvedeno počevši od 12-14 tjedana trudnoće.
3. Kordocenteza (uzimanje krvi iz pupčanih žila) provodi se u 20-25 tjednu trudnoće i koristi se u iste svrhe.
4. Test krvi majke. Detekcija α-fetoproteina (protein koji proizvodi fetalna jetra i prodire kroz placentarnu barijeru u krv majke). Njegovo povećanje nekoliko puta u 16. tjednu trudnoće može ukazivati na defekte neuralne cijevi. Smanjenje njegove koncentracije u odnosu na normu može ukazivati na Downov sindrom.
5. Ultrazvučni pregled ploda provodi se u svim fazama trudnoće. Ultrazvučni pregled je glavna metoda za vizualno određivanje malformacija fetusa i stanja posteljice. Ultrazvučni pregled preporučuje se svim ženama barem 2 puta tijekom trudnoće.
Mitohondrijske bolesti velika su heterogena skupina nasljednih bolesti i patoloških stanja uzrokovanih poremećajima u građi i funkciji mitohondrija i tkivnom disanju. Prema stranim znanstvenicima, učestalost ovih bolesti u novorođenčadi je 1:5000.
ICD-10 kod
Metabolički poremećaji, klasa IV, E70-E90.
Proučavanje prirode ovih patoloških stanja započelo je 1962. godine, kada je skupina istraživača opisala 30-godišnjeg pacijenta s netiroidnim hipermetabolizmom, mišićnom slabošću i visokom razinom bazalnog metabolizma. Pretpostavlja se da su te promjene povezane s poremećajem procesa oksidativne fosforilacije u mitohondrijima mišićnog tkiva. Godine 1988. drugi su znanstvenici prvi izvijestili o otkriću mutacije u mitohondrijskoj DNA (mtDNA) kod pacijenata s miopatijom i optičkom neuropatijom. Deset godina kasnije, kod male djece pronađene su mutacije nuklearnih gena koji kodiraju komplekse respiratornog lanca. Tako se pojavio novi smjer u strukturi bolesti dječje dobi - mitohondrijska patologija, mitohondrijske miopatije, mitohondrijske encefalomiopatije.
Mitohondriji su unutarstanične organele prisutne u nekoliko stotina kopija u svim stanicama (osim crvenih krvnih stanica) i proizvode ATP. Duljina mitohondrija je 1,5 µm, širina 0,5 µm. Njihovo obnavljanje događa se kontinuirano tijekom cijelog staničnog ciklusa. Organela ima 2 membrane - vanjsku i unutarnju. Nabori koji se nazivaju kriste pružaju se prema unutra od unutarnje membrane. Unutarnji prostor ispunjava matrica - glavna homogena ili sitnozrnata tvar stanice. Sadrži kružnu molekulu DNA, specifičnu RNA, granule soli kalcija i magnezija. Enzimi uključeni u oksidativnu fosforilaciju (kompleks citokroma b, c, a i a3) i prijenos elektrona fiksirani su na unutarnjoj membrani. Ovo je membrana za pretvorbu energije koja pretvara kemijsku energiju oksidacije supstrata u energiju koja se akumulira u obliku ATP-a, kreatin-fosfata itd. Enzimi uključeni u transport i oksidaciju masnih kiselina koncentrirani su na vanjskoj membrani. Mitohondriji su sposobni za samoreprodukciju.
Glavna funkcija mitohondrija je aerobna biološka oksidacija (disanje tkiva pomoću kisika od strane stanice) - sustav za korištenje energije organskih tvari s postupnim oslobađanjem u stanici. Tijekom procesa disanja tkiva dolazi do uzastopnog prijenosa vodikovih iona (protona) i elektrona kroz različite spojeve (akceptore i donore) na kisik.
U procesu katabolizma aminokiselina nastaju ugljikohidrati, masti, glicerol, ugljikov dioksid, voda, acetil-koenzim A, piruvat, oksalacetat, ketoglutarat koji zatim ulaze u Krebsov ciklus. Nastale ione vodika prihvaćaju adeninski nukleotidi – adenin (NAD +) i flavin (FAD +) nukleotidi. Reducirani koenzimi NADH i FADH oksidiraju se u respiratornom lancu, koji je predstavljen sa 5 respiratornih kompleksa.
Tijekom procesa prijenosa elektrona energija se akumulira u obliku ATP-a, kreatin-fosfata i drugih visokoenergetskih spojeva.
Dišni lanac predstavlja 5 proteinskih kompleksa koji provode cijeli složeni proces biološke oksidacije (tablica 10-1):
- 1. kompleks - NADH-ubikinon reduktaza (ovaj kompleks se sastoji od 25 polipeptida, od kojih je sinteza 6 kodirana mtDNA);
- 2. kompleks - sukcinat-ubikinon oksidoreduktaza (sastoji se od 5-6 polipeptida, uključujući sukcinat dehidrogenazu, kodiran samo mtDNA);
- 3. kompleks - citokrom C oksidoreduktaza (prenosi elektrone s koenzima Q na kompleks 4, sastoji se od 9-10 proteina, sintezu jednog od njih kodira mtDNA);
- 4. kompleks - citokrom oksidaza [sastoji se od 2 citokroma (a i a3), kodiranih mtDNA];
- 5. kompleks - mitohondrijska H + -ATPaza (sastoji se od 12-14 podjedinica, vrši sintezu ATP-a).
Osim toga, elektrone 4 masne kiseline koje prolaze kroz beta oksidaciju prenosi protein prijenosa elektrona.
U mitohondrijima se odvija još jedan važan proces - beta-oksidacija masnih kiselina, što rezultira stvaranjem acetil-CoA i estera karnitina. U svakom ciklusu oksidacije masnih kiselina odvijaju se 4 enzimske reakcije.
Prvi stupanj osiguravaju acil-CoA dehidrogenaze (kratki, srednji i dugi lanac) i 2 prijenosnika elektrona.
Godine 1963. otkriveno je da mitohondriji imaju svoj jedinstveni genom, naslijeđen po majčinoj liniji. Predstavljen je jednim malim kružnim kromosomom duljine 16 569 bp, koji kodira 2 ribosomske RNA, 22 prijenosne RNA i 13 podjedinica enzimskih kompleksa lanca transporta elektrona (njih sedam pripada kompleksu 1, jedna kompleksu 3, tri kompleksu 4). , dva - do složenih 5). Većina mitohondrijskih proteina uključenih u procese oksidativne fosforilacije (oko 70) kodirana je nuklearnom DNA, a samo 2% (13 polipeptida) sintetizirano je u mitohondrijskom matriksu pod kontrolom strukturnih gena.
Struktura i funkcioniranje mtDNA razlikuje se od nuklearnog genoma. Prvo, ne sadrži introne, što osigurava visoku gustoću gena u usporedbi s nuklearnom DNK. Drugo, većina mRNA ne sadrži 5"-3" neprevedene sekvence. Treće, mtDNA ima D-petlju, koja je njezina regulatorna regija. Replikacija je proces u dva koraka. Također su otkrivene razlike između genetskog koda mtDNA i nuklearne DNA. Posebno treba istaknuti da postoji veliki broj primjeraka prve. Svaki mitohondrij sadrži od 2 do 10 ili više kopija. S obzirom na to da stanice mogu sadržavati stotine i tisuće mitohondrija, moguće je da postoji i do 10 tisuća kopija mtDNA. Vrlo je osjetljiv na mutacije i trenutno su identificirane 3 vrste takvih promjena: točkaste mutacije proteina koji kodiraju gene mtDNA (mit- mutacije), točkaste mutacije mtDNA-tRNA gena (sy/7 mutacije) i velike rearanžmane mtDNA (p mutacije).
Normalno, cijeli stanični genotip mitohondrijskog genoma je identičan (homoplazmija), ali kada dođe do mutacija, dio genoma ostaje identičan, a drugi se mijenja. Ova pojava se naziva heteroplazmija. Manifestacija mutiranog gena događa se kada broj mutacija dosegne određenu kritičnu razinu (prag), nakon čega dolazi do poremećaja staničnih bioenergetskih procesa. To objašnjava da će uz minimalne smetnje prvo stradati energetski najovisniji organi i tkiva (živčani sustav, mozak, oči, mišići).
Mitohondrijske bolesti su raznolika skupina bolesti uzrokovanih oštećenjem određenih struktura u ljudskim stanicama koje su važne u pretvaranju hrane u energiju. Mitohondrijske bolesti uzrokuju smanjenu proizvodnju energije i povezane simptome.
Stanice su građevni blokovi ljudskog tijela, mikroskopske strukture koje su vezane za membranu i sadrže brojne komponente koje se nazivaju organele odgovorne za funkcije kao što su reprodukcija stanica, transport materijala i sinteza proteina. Stanično disanje, proces kojim se molekule hrane pretvaraju u visokoenergetske molekule koje se koriste kao izvor energije, odvija se u strukturama koje se nazivaju mitohondriji. Mitohondrijska energija neophodna je za sve stanične funkcije.
Sve do sredine dvadesetog stoljeća nije se mnogo znalo o mitohondrijskim bolestima. Prva dijagnoza mitohondrijskog poremećaja postavljena je 1959. godine, a genetski materijal mtDNA otkriven je 1963. godine. U 1970-im i 1980-im godinama mnogo se više učilo o mitohondrijima, a skupina mitohondrijskih poremećaja nastavlja se širiti i danas. Istraživanja 1990-ih dovela su do klasifikacije mitohondrijskih bolesti.
Uobičajeni mitohondrijski poremećaji
Danas postoji više od četrdeset različitih mitohondrijskih poremećaja. Neki od najčešćih poremećaja uključuju:
Kearns-Sayreov sindrom (KSS). KSS se obično javlja prije 20. godine. Simptomi uključuju postupno otežano pomicanje očiju, spuštene kapke, slabost mišića, nizak rast, gubitak sluha, gubitak koordinacije, probleme sa srcem, kognitivna kašnjenja i dijabetes.
Mioklonusna epilepsija s prekinutim crvenim vlaknima (MERRF). MERFF je mitohondrijski sindrom u kojem se mikroskopski detektira mitohondrijski defekt kao i abnormalnost tkiva nazvana "slomljena crvena vlakna". Simptomi uključuju napadaje, gubitak koordinacije, nizak rast, nakupljanje mliječne kiseline u krvi, poteškoće s govorom, demenciju i slabost mišića.
Mitohondrijska encefalomiopatija s laktacidozom i moždanim udarom (MELAS). MELAS je progresivna bolest, mitohondrijski sindrom zahvaća nekoliko organskih sustava, uključujući središnji živčani sustav, srčani mišić, skeletne mišiće i gastrointestinalni trakt. Simptomi uključuju slabost mišića, moždani udar, paralizu mišića oka i kognitivno oštećenje.
Leberova nasljedna optička neuropatija(LHON). LHON uzrokuje progresivni gubitak vida, što dovodi do različitih stupnjeva sljepoće, a prvenstveno pogađa muškarce starije od 20 godina. Mogu se pojaviti i srčane abnormalnosti.
Leighov sindrom. Ova degenerativna bolest mozga obično se dijagnosticira u mladoj dobi. Pogoršanje je često popraćeno simptomima kao što su napadaji, demencija, poteškoće s hranjenjem i govorom, respiratorna disfunkcija, srčani problemi i slabost mišića. Prognoza je obično loša, a smrt nastupa unutar nekoliko godina.
Mitohondrijska neurogastrointestinalna encefalomiopatija (MNGIE). Ključne značajke uključuju simptome koji oponašaju gastrointestinalnu opstrukciju i abnormalnosti živčanog sustava. Ostali simptomi mogu uključivati paralizu očnog mišića, slabost mišića, gubitak koordinacije i abnormalnosti mozga.
Pearsonov sindrom. Simptomi se obično prvi put javljaju u djetinjstvu, a karakteristike ovog rijetkog sindroma naglašene su disfunkcijom gušterače i anemijom. Komplikacije uključuju pretilost, proljev, povećanje jetre i druge znakove.
Neuropatija, ataksija i retinitis pigmentosa (NARP). Simptomi ovog poremećaja uključuju poremećaje živčanog sustava, gubitak koordinacije i progresivni gubitak vida. Također može dovesti do kašnjenja u razvoju, demencije i slabosti mišića. Obično se javlja u djetinjstvu.
Uzroci mitohondrijskih poremećaja
Iako mitohondrijske bolesti mogu biti uzrokovane oštećenjem mitohondrijskog genetskog materijala, te tako utjecati na bilo koju od stotina kemijskih reakcija potrebnih za pretvaranje kisika i hranjivih tvari u energiju, sve one imaju jednu zajedničku stvar: sposobnost mitohondrija da proizvode energiju je narušena. Otpadni produkti iz višestrukih reakcija mogu se početi nakupljati u stanicama i ometati druge kemijske reakcije te s vremenom uzrokovati daljnja oštećenja mitohondrija.
Nasljeđe mitohondrijskih bolesti
U mnogim slučajevima mitohondrijski poremećaj prenosi se genetski s roditelja na dijete. To često može biti korisno u određivanju vrste nasljeđa. Genetski defekti mogu se prenijeti kroz nDNA, genetski materijal koji određuje većinu nasljednih karakteristika, ili kroz mtDNA. Neke vrste nasljednih mitohondrijskih poremećaja uključuju:
Autosomno recesivno nasljeđivanje. Svaka osoba ima dva skupa gena, svaki naslijeđen od jednog od roditelja. U slučaju nekih genetskih bolesti, osoba mora imati dvije kopije defektnog gena da bi imala simptome bolesti; a ako je samo jedan od dva gena defektan, tada se osoba smatra nositeljem. Kod autosomno recesivnog nasljeđivanja, pojedinac dobiva defektni gen od svakog roditelja.
Majčino nasljeđe. MtDNA se prenosi samo s majke na dijete jer se mitohondriji sperme nalaze u repu sperme, što nije uključeno u koncept. Neki se mitohondrijski poremećaji stoga mogu prenijeti samo s majke na dijete.
X-kromosomsko recesivno nasljeđivanje. Spol djeteta određen je nasljeđivanjem niti DNK koje se nazivaju kromosomi. Žensko dijete nasljeđuje dva X kromosoma, dok muško dijete od jednog roditelja nasljeđuje X kromosom, a od drugog Y kromosom. Ako se na X kromosomu nađe neispravan gen koji kodira bolest, tada muško dijete ne može imati zdravu kopiju gena (budući da ima samo jedan X kromosom); tako će imati poremećaje. Djevojčice su manje izložene riziku jer moraju imati dvije kopije defektnog gena (po jednu na svakom X kromosomu) da bi razvile bolest.
Autosomno dominantno nasljeđivanje. Za razliku od autosomno recesivnog nasljeđivanja, samo jedna neispravna kopija gena mora biti naslijeđena da bi se bolest razvila, tako da dijete ima 50 posto šanse za razvoj poremećaja.
U nekim slučajevima mitohondrijski sindrom pogađa ljude bez genetskog faktora. Ti se slučajevi nazivaju povremenim ili sporadičnim, a mogu biti uzrokovani nizom razloga, uključujući određene lijekove (kao što su oni koji se koriste za liječenje HIV-a), anoreksiju, izloženost određenim toksinima, produljena razdoblja nedostatka kisika ili dob djeteta. roditelji.
Simptomi mitohondrijskog sindroma
Budući da više od 90 posto energije potrebne ljudskom tijelu stvaraju mitohondriji, učinci mitohondrijskih poremećaja mogu biti dalekosežni. Istraživanja pokazuju da su mozak, živci, skeletni mišići, jetra, srce, bubrezi, slušni aparat, oči i gušterača posebno pogođeni visokim energetskim zahtjevima. Neki od najčešćih simptoma mitohondrijskih bolesti u organskim sustavima uključuju sljedeće:
Ostali simptomi uključuju probleme u razvoju male djece, slab rast, nizak rast, umor, probleme s disanjem i gutanjem te povećani rizik od infekcija.
Dijagnostika mitohondrijskih bolesti
Niz simptoma koji se pojavljuju kod djece koja pate od mitohondrijskih poremećaja zajednički je mnogim drugim bolestima. Često su obilježje mitohondrijskog poremećaja koje ga razlikuje od drugih bolesti sa sličnim simptomima dodatni simptomi koji se obično ne pojavljuju kod nemitohondrijske bolesti.
Zbog složene prirode mitohondrijskih poremećaja, liječnici koriste višestruke pristupe dijagnosticiranju takvih bolesti. Proces obično počinje sveobuhvatnim fizičkim pregledom, procjenom pacijentove medicinske i obiteljske povijesti. Često se provodi neurološki pregled kako bi se utvrdilo postoje li moždane abnormalnosti. Mogu se provesti opsežnija ispitivanja kako bi se dijagnosticirao mitohondrijski sindrom i isključile druge bolesti. Neke od takvih metoda ispitivanja su sljedeće:
Početna procjena. Prva linija testiranja obično uključuje najmanje invazivne metode, kao što je testiranje uzorka krvi za procjenu. U nekim slučajevima dijagnoza se može postaviti na temelju krvnih pretraga; u drugima, krvni testovi mogu pokazati da su potrebna daljnja testiranja.
Sekundarna procjena. Ti testovi mogu biti intenzivniji, invazivniji i/ili nositi više rizika. Primjeri uključuju punkciju kralježnice, analizu urina, magnetsku rezonanciju (MRI), dodatne pretrage krvi, elektrokardiogram (EKG).
Tercijarna procjena. Složeni i/ili invazivni postupci poput analize kože ili biopsije mišića. U nekim su slučajevima za postavljanje konačne dijagnoze nužni tercijarni testovi.
U određenoj situaciji liječnik možda neće moći dijagnosticirati pacijenta s određenim mitohondrijskim poremećajem čak ni nakon temeljite evaluacije. Stoga se mora imati na umu da iako je testiranje mitohondrijskih poremećaja teško, njihovo dijagnosticiranje nije uvijek moguće.
Liječenje mitohondrijskih bolesti
Ne postoje specifični lijekovi za liječenje mitohondrijskih poremećaja. Plan liječenja prvenstveno je usredotočen na odgađanje napredovanja bolesti ili smanjenje bolesnikovih simptoma. Mogućnosti liječenja ovise o mnogim čimbenicima, uključujući vrstu bolesti, dob osobe, zahvaćene organe i zdravlje osobe. Nemaju svi pacijenti koristi od liječenja.
Terapija se u međuvremenu može sastojati od tečajeva vitamina, dodataka prehrani, fizikalne ili radne terapije, tradicionalnih lijekova, na primjer:
- vitamini poput vitamina B (tiamin, riboflavin, niacin, folna kiselina, biotin i pantotenska kiselina), vitamin E, vitamin C,
- koenzim Q10 (CoQ10), koji je uključen u stanično disanje u normalnim mitohondrijima,
- levokarnitin, uzet oralno ili intravenski,
- antioksidativna terapija,
- fizikalna ili radna terapija za miopatije.
Kod nekih pacijenata minimiziranje fizioloških čimbenika kao što su ekstremna hladnoća, visoke temperature, loša prehrana, post i nedostatak sna može poboljšati njihovo stanje. Alkohol, dim cigareta i MSG također mogu pogoršati mitohondrijske poremećaje.
U nekim slučajevima potrebna je pravilno osmišljena dijeta kako bi se izbjeglo pogoršanje simptoma. Roditelji djeteta s mitohondrijskim sindromom trebali bi se posavjetovati s nutricionistom za izradu individualne prehrane. Personalizirani plan prehrane može uključivati male, česte obroke, povećanje ili smanjenje količine masnoća koje jedete te izbjegavanje ili nadopunjavanje određenih vitamina ili minerala.
Nova istraživanja
Znanstvenici su u potrazi za lijekovima za liječenje mitohondrijskih bolesti. Problem je kompliciran činjenicom da su te bolesti vrlo rijetke: na primjer, ukupan broj pacijenata s MELAS-om ne prelazi 60 tisuća ljudi u svijetu, što razvoj lijekova za takve bolesti čini neisplativim. Unatoč tome, pojavili su se lijekovi koji su prilično učinkoviti u borbi protiv manifestacija mitohondrijske patologije.
Tako se za liječenje Friedreichove ataksije koristi lijek EPI-743 koji je svoju učinkovitost pokazao u nekoliko studija. Ovaj lijek omogućuje optimizaciju proizvodnje energije u mitohondrijima i smanjenje redoks neravnoteže.
U liječenju encefalomijelopatije (MELAS) određeni pozitivan učinak pokazao je L-arginin, čija je intravenska i oralna primjena smanjila težinu glavnih simptoma ove bolesti: glavobolje, mučnine s povraćanjem, poremećaja vida i svijesti. To je pokazalo 9-godišnje istraživanje koje su proveli japanski znanstvenici.
Prognoza mitohondrijskih poremećaja
Prognoza pojedine mitohondrijske bolesti ovisi o mnogim čimbenicima, uključujući specifični poremećaj, način nasljeđivanja, dob bolesnika i zahvaćene organe. Na primjer, dvoje djece koja boluju od iste mitohondrijske bolesti mogu imati dvije potpuno različite terapije. U nekim slučajevima, pacijenti mogu u velikoj mjeri kontrolirati svoje simptome različitim tretmanima ili ako bolest sporo napreduje. U drugim slučajevima, bolest brzo napreduje i dovodi do neizbježne smrti.
Ako je dijete u opasnosti od mitohondrijskih poremećaja, roditelji bi mogli biti zainteresirani za genetsko savjetovanje. Genetsko testiranje, međutim, ne može točno odrediti kako ili kada dijete može razviti mitohondrijsku bolest ili njezinu ozbiljnost.
Poricanje odgovornosti: Informacije iznesene u ovom članku o mitohondrijskim bolestima namijenjene su samo informiranju čitatelja. Nije namijenjen zamjeni za savjete zdravstvenog radnika.
Doktori su počeli promatrati kako se mitohondrijske bolesti manifestiraju u 20. stoljeću. U nastojanju da utvrde što uzrokuje neku od mitohondrijskih bolesti, stručnjaci su otkrili više od 50 vrsta bolesti koje su povezane s poremećajima koji zahvaćaju mitohondrije.
Ovisno o uzrocima, razlikuju se tri glavne podskupine mitohondrijskih bolesti, i to:
- Bolesti uzrokovane mutacijama mitohondrijske DNA. Takvi nedostaci povezani su s točkastim mutacijama različitih elemenata i nasljeđuju se uglavnom od majke. Također, bolesti mogu biti uzrokovane strukturnom dislokacijom. Ova kategorija bolesti uključuje sljedeće nasljedne sindrome: Kearns-Sayre, Pearson, Leber itd.
- Bolesti uzrokovane defektima na razini nuklearne DNK. Mutacije dovode do poremećaja funkcioniranja mitohondrija. Osim toga, mogu izazvati negativne promjene u enzimima koji su uključeni u cikličke biokemijske procese, posebno u opskrbi stanica u tijelu kisikom. Tu spadaju Luftov i Alpersov sindrom, dijabetičke bolesti itd.
- Bolesti uzrokovane defektima na razini jezgre DNA i kao rezultat toga uzrokuju sekundarnu deformaciju mitohondrijske DNA. Popis sekundarnih promjena uključuje zatajenje jetre i sindrome, poput onih koje je identificirao De Toni-Debreu-Fanconi.
Simptomi
Tijekom dugog vremenskog razdoblja, mutacije i, kao posljedica toga, mitohondrijske bolesti možda se neće pojaviti kod maloljetnog pacijenta. Međutim, s vremenom se povećava nakupljanje nezdravih organela, zbog čega se počinju pojavljivati prvi znakovi određene bolesti.
Budući da bolesti mitohondrijske skupine predstavljaju čitavu skupinu patologija, znakovi ovih bolesti značajno variraju ovisno o tome koji su organi i sustavi djetetovog tijela oštećeni. S obzirom na odnos između mitohondrijskih defekata i energetske funkcije, moguće je identificirati posebnu osjetljivost na oštećenje živčanog i mišićnog sustava.
Među karakterističnim znakovima patologije mišićnog sustava mogu se prepoznati:
- Ograničenje ili potpuni izostanak motoričke aktivnosti zbog nemogućnosti obavljanja normalnih aktivnosti zbog slabosti mišića ili, kako se to stanje naziva, miopatije.
- Niski krvni tlak.
- Sindrom boli ili grčevi mišića popraćeni jakom boli.
Glavobolju, intenzivno i opetovano povraćanje te slabost djeca primarno doživljavaju nakon minimalnog tjelesnog napora.
Ako govorimo o oštećenju živčanog sustava, tada se javljaju sljedeće manifestacije:
- kašnjenje u psihomotornom razvoju;
- nesposobnost obavljanja radnji s kojima se dijete prije moglo nositi - razvojna regresija;
- napadaji;
- periodične manifestacije apneje i tahipneje;
- česti gubitak svijesti i pada u komu;
- promjene acidobazne ravnoteže;
- promjena u hodu.
Kod starije djece možete primijetiti utrnulost, paralizu, gubitak osjetljivosti, napade slične moždanom udaru, patologije u obliku nevoljnih pokreta itd.
Zahvaćenost osjetilnih organa izražava se u pogoršanju vidne funkcije, ptozi, katarakti, defektima mrežnice i vidnog polja, oštećenju sluha ili potpunoj gluhoći neurosenzorne prirode. Oštećenje organa u tijelu djeteta manifestira se u obliku problema sa srcem, jetrom, bubrezima i gušteračom. Što se tiče bolesti povezanih s endokrinim sustavom, primjećuju se sljedeće:
- zastoj u rastu i spolnom razvoju,
- smanjena proizvodnja glukoze u tijelu,
- disfunkcija štitnjače,
- drugi metabolički problemi.
Dijagnostika mitohondrijskih bolesti u djeteta
Kako bi dijagnosticirao prisutnost mitohondrijskih bolesti, liječnik uzima anamnezu i provodi fizički pregled, prvenstveno ispitujući snagu i izdržljivost djeteta. Propisuje se dodatni pregled kod neurologa, uključujući procjenu vida, refleksa, govora i kognitivnih sposobnosti. Uz pomoć specijaliziranih testova - biopsija mišića, MRS i tako dalje - potvrđuju postojeće sumnje. Također se radi kompjutorska i magnetska rezonancija te DNK dijagnostika uz konzultacije s genetičarima.
Komplikacije
Opasnosti mitohondrijskih defekata ovise o vrsti bolesti. Na primjer, kada je mišićni sustav oštećen, dolazi do potpune paralize i invaliditeta, uključujući i intelektualnu regresiju.
Liječenje
Što možeš učiniti
Prva pomoć roditelja ovisi o tome koje su točno manifestacije bolesti. U svakom slučaju, ako postoji i najmanja sumnja ili odstupanje od norme, trebate kontaktirati stručnjaka i saznati što učiniti s bolešću ako je prisutna.
Što liječnik radi
Bez obzira na vrstu bolesti, može se liječiti primjenom lijekova koji normaliziraju energetski metabolizam. Također, djetetu se propisuje simptomatsko i specijalizirano liječenje na način utvrđen za određenu bolest. Tjelesne vježbe i fizioterapeutski postupci pomažu bržem liječenju patologija ili normalizaciji stanja pacijenta.
Prevencija
Nemoguće je spriječiti mitohondrijske bolesti jer se javljaju na genetskoj razini. Jedini način da se donekle minimiziraju rizici je voditi zdrav način života bez loših navika.
Patologija mitohondrija i problemi patogeneze mentalnih poremećaja
V.S. Suhorukov
Mitohondrijska patologija i problemi patofiziologije mentalnih poremećaja
V.S. Suhorukov
Moskovski istraživački institut za pedijatriju i dječju kirurgiju Rosmedtekhnologii
Tijekom proteklih desetljeća u medicini se aktivno razvija novi smjer vezan uz proučavanje uloge poremećaja metabolizma stanične energije - procesa koji utječu na univerzalne stanične organele - mitohondrije. U tom smislu pojavio se koncept "mitohondrijskih bolesti".
Mitohondriji obavljaju mnoge funkcije, ali njihova glavna zadaća je stvaranje ATP molekula u biokemijskim ciklusima staničnog disanja. Glavni procesi koji se odvijaju u mitohondrijima su ciklus trikarboksilne kiseline, oksidacija masnih kiselina, karnitinski ciklus, transport elektrona u dišnom lancu (pomoću enzimskih kompleksa I-IV) i oksidativna fosforilacija (enzimski kompleks V). Disfunkcija mitohondrija jedna je od najvažnijih (često ranih) faza oštećenja stanica. Ovi poremećaji dovode do nedovoljne opskrbe stanica energijom, poremećaja mnogih drugih važnih metaboličkih procesa i daljnjeg razvoja staničnih oštećenja sve do stanične smrti. Za kliničara je procjena stupnja mitohondrijske disfunkcije neophodna kako za formiranje ideja o biti i opsegu procesa koji se odvijaju na razini tkiva, tako i za razvoj plana za terapijsku korekciju patološkog stanja.
Koncept "mitohondrijskih bolesti" nastao je u medicini krajem dvadesetog stoljeća zahvaljujući nasljednim bolestima otkrivenim neposredno prije, čiji su glavni etiopatogenetski čimbenici mutacije gena odgovornih za sintezu mitohondrijskih proteina. Prije svega, proučavane su bolesti povezane s mutacijama mitohondrijske DNA otkrivene u ranim 60-ima. Ova DNK, koja ima relativno jednostavnu strukturu i nalikuje kružnom kromosomu bakterija, detaljno je proučavana. Potpuna primarna struktura ljudske mitohondrijske DNA (mitDNA) objavljena je 1981. godine, a već kasnih 80-ih dokazana je vodeća uloga njezinih mutacija u razvoju niza nasljednih bolesti. Potonji uključuju Leberovu nasljednu optičku atrofiju, NARP sindrom (neuropatija, ataksija, retinitis pigmentosa), MERRF sindrom (mioklonusna epilepsija s "neravnim" crvenim vlaknima u skeletnim mišićima), MELAS sindrom (mitohondrijska encefalomiopatija, laktacidoza, epizode slične moždanom udaru), Kearns-Sayreov sindrom (retinitis pigmentosa, vanjska oftalmoplegija, srčani blok, ptoza, cerebelarni sindrom), Pearsonov sindrom (oštećenje koštane srži, disfunkcija gušterače i jetre) itd. Svake godine broj opisa takvih bolesti raste. Prema posljednjim podacima, kumulativna učestalost nasljednih bolesti povezanih s mutacijama mitDNA doseže 1:5000 ljudi u općoj populaciji.
Nasljedni mitohondrijski defekti povezani s oštećenjem nuklearnog genoma proučavani su u manjoj mjeri. Do danas ih je relativno malo poznato (razni oblici infantilnih miopatija, Alpersova bolest, Leyeva bolest, Barthova bolest, Menkesova bolest, sindromi nedostatka karnitina, pojedinih enzima Krebsovog ciklusa i mitohondrijskog respiratornog lanca). Može se pretpostaviti da bi njihov broj trebao biti puno veći, budući da su geni koji kodiraju informacije za 98% mitohondrijskih proteina smješteni u jezgri.
Općenito, možemo reći da je proučavanje bolesti uzrokovanih nasljednim poremećajima mitohondrijskih funkcija napravilo svojevrsnu revoluciju u suvremenim predodžbama o medicinskim aspektima ljudskog energetskog metabolizma. Uz doprinos teorijskoj patologiji i medicinskoj sistematici, jedno od glavnih postignuća medicinske “mitohondriologije” bilo je stvaranje učinkovitih dijagnostičkih alata (kliničkih, biokemijskih, morfoloških i molekularno genetskih kriterija za multisustavno mitohondrijsko zatajenje), koji su omogućili evaluirati višesistemske poremećaje metabolizma stanične energije.
Što se tiče psihijatrije, već 30-ih godina dvadesetog stoljeća dobiveni su dokazi da se kod pacijenata sa shizofrenijom razina mliječne kiseline naglo povećava nakon vježbanja. Kasnije se u obliku formalizirane znanstvene pretpostavke pojavio postulat da su za nedostatak “psihičke energije” kod ove bolesti odgovorni neki mehanizmi koji reguliraju razmjenu energije. Međutim, dosta dugo su se takve pretpostavke doživljavale kao, blago rečeno, "neobećavajuće sa znanstvenog stajališta". Godine 1965. S. Kety je napisao: “Teško je zamisliti da bi generalizirani defekt u energetskom metabolizmu — procesu od temeljne važnosti za svaku stanicu u tijelu — mogao biti odgovoran za visoko specijalizirana obilježja shizofrenije.” Međutim, tijekom sljedećih 40 godina situacija se promijenila. Uspjesi “mitohondrijske medicine” bili su toliko uvjerljivi da su počeli privlačiti pozornost šireg kruga liječnika, uključujući i psihijatre. Rezultat stalnog porasta broja relevantnih studija sažet je u radu A. Gardnera i R. Bolesa “Ima li budućnosti za “mitohondrijsku psihijatriju”?” . Upitni oblik postulata sadržan u naslovu nosio je konotaciju pretjerane skromnosti. Opseg informacija danih u članku bio je toliki, a logika autora toliko besprijekorna, da više nije bilo potrebe sumnjati u izglede “mitohondrijske psihijatrije”.
Danas postoji nekoliko skupina dokaza o upletenosti poremećaja energetskih procesa u patogenezu psihičkih bolesti. O svakoj skupini dokaza raspravlja se u nastavku.
Psihički poremećaji kod mitohondrijskih bolesti
Razlike u pragu osjetljivosti tkiva na nedovoljnu proizvodnju ATP-a ostavljaju značajan pečat na kliničku sliku mitohondrijskih bolesti. U tom smislu prvenstveno je zanimljivo živčano tkivo koje je energetski najovisnije. Od 40 do 60% ATP energije u neuronima troši se na održavanje ionskog gradijenta na njihovoj vanjskoj membrani i prijenos živčanih impulsa. Stoga su disfunkcije središnjeg živčanog sustava u klasičnim "mitohondrijskim bolestima" od najveće važnosti i daju razlog da se glavni kompleks simptoma nazove "mitohondrijske encefalomiopatije". Klinički, moždani poremećaji poput mentalne retardacije, napadaja i epizoda sličnih moždanom udaru izbili su u prvi plan. Ozbiljnost ovih oblika patologije u kombinaciji s teškim somatskim poremećajima može biti tolika da drugi, blaži poremećaji, povezani, posebice s osobnošću ili emocionalnim promjenama, ostaju u sjeni.
Akumulacija informacija o psihičkim poremećajima kod mitohondrijskih bolesti počela se događati puno kasnije u usporedbi s navedenim poremećajima. Ipak, sada postoji dovoljno dokaza o njihovom postojanju. Depresivni i bipolarni afektivni poremećaji, halucinacije i promjene osobnosti opisani su u Kearns-Sayreovom sindromu, MELAS sindromu, kroničnoj progresivnoj vanjskoj oftalmoplegiji i Leberovoj nasljednoj optičkoj neuropatiji.
Vrlo često razvoju klasičnih znakova mitohondrijske bolesti prethode srednje teški psihički poremećaji. Stoga pacijente u početku mogu promatrati psihijatri. U tim slučajevima, drugi simptomi mitohondrijske bolesti (fotofobija, vrtoglavica, umor, slabost mišića itd.) ponekad se smatraju psihosomatskim poremećajima. Poznati istraživač mitohondrijske patologije P. Chinnery u članku napisanom zajedno s D. Turnbullom ističe: „Psihijatrijske komplikacije stalno prate mitohondrijske bolesti. Obično poprimaju oblik reaktivne depresije... Više puta smo vidjeli slučajeve teške depresije i pokušaja samoubojstva čak i prije nego što je (naglasak autora članka) postavljena dijagnoza.”
Poteškoće u utvrđivanju prave uloge duševnih poremećaja u bolestima koje se razmatraju povezane su i s činjenicom da se psihijatrijski simptomi i sindromi mogu promatrati u nekim slučajevima kao reakcija na tešku situaciju, u drugima kao posljedica organskog oštećenja mozga (u u potonjem slučaju, izraz "psihijatrija" općenito se ne koristi).
Na temelju materijala niza recenzija, predstavljamo popis mentalnih poremećaja opisanih kod pacijenata s dokazanim oblicima mitohondrijskih bolesti 1. Ovi se poremećaji mogu podijeliti u tri skupine. I. Psihotični poremećaji - halucinacije (slušne i vidne), simptomi shizofrenije i shizofreniji slična stanja, delirij. U nekim slučajevima ti poremećaji prate progresivno kognitivno oštećenje. II. Afektivni i anksiozni poremećaji - bipolarna i unipolarna depresivna stanja (najčešće se opisuju), panična stanja, fobije. III. Kognitivno oštećenje u obliku poremećaja pažnje i hiperaktivnosti. Ovaj sindrom je opisan ne samo kod pacijenata s dijagnosticiranom mitohondrijskom bolešću, već i kod njihovih rođaka. Posebno je opisan slučaj kada se bolest koja se temeljila na deleciji jednog para nukleotida mitDNA u području gena za prijenosnu RNA prvi puta manifestirala tijekom školske godine kod dječaka u obliku poremećaja pažnje i hiperaktivnosti. Progresija mitohondrijske encefalomiopatije dovela je do smrti ovog pacijenta u dobi od 23 godine. IV. Poremećaji osobnosti. Takvi poremećaji opisani su u nizu slučajeva s dijagnozom potvrđenom molekularno-genetičkim studijama. Obično se poremećaji osobnosti razvijaju nakon kognitivnog oštećenja. Opisan je slučaj autizma kod bolesnika s točkastom mutacijom mitDNA u području gena za prijenosnu RNA.
Uobičajeni znakovi karakteristični za mitohondrijske i mentalne bolesti
Riječ je o određenoj kliničkoj sličnosti između nekih psihičkih bolesti i mitohondrijskih sindroma, kao i općih tipova njihova nasljeđivanja.
Prije svega, pozornost privlače podaci o učestalosti majčinog nasljeđivanja pojedinih psihičkih bolesti, posebice bipolarnih poremećaja. Takvo se nasljeđe ne može objasniti u smislu autosomnih mehanizama, a jednak broj muškaraca i žena među pacijentima s bipolarnim poremećajima čini malo vjerojatnim da je X-vezano nasljeđivanje moguće u ovom slučaju. Najprikladnije objašnjenje za to može biti koncept prijenosa nasljedne informacije putem mitDNA. Također postoji tendencija nasljeđivanja po majci kod pacijenata sa shizofrenijom. Istina, u tom pogledu postoji alternativno objašnjenje onome koje se koristi u našem kontekstu: pretpostavlja se da bi ova tendencija mogla biti posljedica nejednakih uvjeta za pacijente različitog spola u pronalaženju partnera.
Neizravna potvrda povezanosti mitohondrijskih i nekih psihičkih bolesti je i sklonost cikličnosti u njihovim kliničkim manifestacijama. To je opće poznato za bolesti kao što je bipolarni poremećaj. Međutim, trenutno se u mitohondrijima počinju prikupljati podaci o ultra-, cirkadijalnim i sezonskim ritmovima kliničkih manifestacija disenergetskih stanja. Ova je značajka čak odredila naziv jedne od njihovih nozoloških mitohondrijskih citopatija - "sindrom cikličkog povraćanja".
Konačno, sličnost dviju razmatranih skupina bolesti očituje se u pratećim somatskim simptomima. Psihijatrima dobro poznati psihosomatski simptomi, kao što su oštećenje sluha, bolovi u mišićima, umor, migrene, sindrom iritabilnog crijeva, stalno se opisuju u kompleksu simptoma mitohondrijskih bolesti. Kao što pišu A. Gardner i R. Boles, “ako je mitohondrijska disfunkcija čimbenik rizika za razvoj određenih psihijatrijskih bolesti, vjerojatnije je da su ovi komorbidni somatski simptomi posljedica mitohondrijske disfunkcije, a ne manifestacija “komunikacijskog distresa, ” “hipohondrijski obrazac” ili “ “sekundarni dobitak” Ponekad se takvim izrazima označava fenomen somatizacije psihičkih poremećaja.
Zaključno, ističemo još jednu sličnost: povećanje gustoće bijele tvari određeno magnetskom rezonancijom uočeno je ne samo u bipolarnim afektivnim poremećajima i kasnoj velikoj depresiji, već iu slučajevima razvoja ishemijskih promjena u mitohondrijima. encefalopatije.
Znakovi mitohondrijske disfunkcije u duševnoj bolesti
Shizofrenija
Kao što je već spomenuto, spominjanje znakova laktacidoze i nekih drugih biokemijskih promjena, koje ukazuju na poremećaj energetskog metabolizma kod shizofrenije, počelo se pojavljivati 30-ih godina dvadesetog stoljeća. Ali tek počevši od 90-ih godina broj relevantnih radova počeo je posebno zamjetno rasti, a metodološka razina laboratorijskih istraživanja također je porasla, što se odrazilo na brojne pregledne publikacije.
Na temelju objavljenih radova D. Ben-Shachar i D. Laifenfeld podijelili su sve znakove mitohondrijskih poremećaja kod shizofrenije u tri skupine: 1) morfološki poremećaji mitohondrija; 2) znakovi poremećaja sustava oksidativne fosforilacije; 3) poremećaji ekspresije gena odgovornih za mitohondrijske proteine. Ovu podjelu možemo potkrijepiti primjerima iz drugih djela.
Autopsija moždanog tkiva bolesnika sa shizofrenijom koju su proveli L. Kung i R. Roberts otkrila je smanjenje broja mitohondrija u frontalnom korteksu, kaudatnoj jezgri i putamenu. Uočeno je da je manje izražen u bolesnika koji su primali antipsihotike, pa su autori smatrali da je moguće govoriti o normalizaciji mitohondrijskih procesa u mozgu pod utjecajem antipsihotičke terapije. Ovo daje povoda spomenuti članak N.S. Kolomeets i N.A. Uranova o mitohondrijskoj hiperplaziji u završecima presinaptičkih aksona u području substancije nigre u shizofreniji.
L. Cavelier i sur. , ispitujući materijal obdukcije iz mozga pacijenata sa shizofrenijom, otkrio je smanjenje aktivnosti kompleksa IV respiratornog lanca u jezgri kaudatusa.
Prikazani rezultati omogućili su sugerirati primarnu ili sekundarnu ulogu mitohondrijske disfunkcije u patogenezi shizofrenije. Međutim, ispitani obdukcijski materijal bio je od pacijenata liječenih antipsihoticima i, naravno, mitohondrijski poremećaji bili su povezani s izloženošću lijeku. Napomenimo da takve pretpostavke, često ne neutemeljene, prate cijelu povijest otkrića mitohondrijskih promjena u različitim organima i sustavima kod duševnih i drugih bolesti. Što se tiče mogućeg utjecaja samih neuroleptika, treba podsjetiti da je sklonost laktacidozi u bolesnika sa shizofrenijom otkrivena još 1932. godine, gotovo 20 godina prije njihove pojave.
Smanjenje aktivnosti različitih komponenti respiratornog lanca utvrđeno je u frontalnom i temporalnom korteksu, kao iu bazalnim ganglijima mozga i drugim elementima tkiva - trombocitima i limfocitima bolesnika sa shizofrenijom. To nam je omogućilo da govorimo o multisistemskoj prirodi kvara mitohondrija. S. Whatley i sur. , posebno je pokazao da se u frontalnom korteksu smanjuje aktivnost kompleksa IV, u temporalnom korteksu - kompleksa I, III i IV; u bazalnim ganglijima - kompleksi I i III; u malom mozgu nisu nađene promjene. Treba napomenuti da je u svim istraživanim područjima aktivnost intramitohondrijskog enzima - citrat sintaze - odgovarala kontrolnim vrijednostima, što je dalo razloga govoriti o specifičnosti dobivenih rezultata za shizofreniju.
Osim pregledanih studija, može se navesti i ona koja je provedena 1999.-2000. rad J. Princea i sur. , koji je proučavao aktivnost respiratornih kompleksa u različitim dijelovima mozga pacijenata sa shizofrenijom. Ovi autori nisu našli nikakve dokaze o promjenama u aktivnosti kompleksa I, ali je aktivnost kompleksa IV smanjena u jezgri kaudatusa. Štoviše, potonji, kao i aktivnost kompleksa II, povećani su u putamenu i u nucleus accumbens. Štoviše, povećanje aktivnosti kompleksa IV u putamenu značajno je koreliralo s težinom emocionalne i kognitivne disfunkcije, ali ne i sa stupnjem motoričkog oštećenja.
Valja napomenuti da su autori većine navedenih radova objasnili znakove poremećaja energetskog metabolizma kao posljedicu djelovanja neuroleptika. Godine 2002. vrlo zanimljive podatke u tom smislu objavili su A. Gardner i sur. o mitohondrijskim enzimima i proizvodnji ATP-a u biopsijama mišića pacijenata sa shizofrenijom liječenih antipsihoticima i bez njih. Otkrili su da je smanjena aktivnost mitohondrijskih enzima i proizvodnja ATP-a pronađena kod 6 od 8 pacijenata koji nisu primali antipsihotike, a povećanje proizvodnje ATP-a pronađeno je kod pacijenata koji su primali antipsihotičku terapiju. Ti su podaci u određenoj mjeri potvrdili ranije zaključke u radu L. Kunga i R. Robertsa.
Godine 2002. objavljeni su rezultati još jednog izvanrednog rada. Proučavao je aktivnost kompleksa I dišnog lanca u trombocitima 113 bolesnika sa shizofrenijom u usporedbi s 37 zdravih kontrolnih ispitanika. Bolesnici su podijeljeni u tri skupine: 1. - s akutnom psihotičnom epizodom, 2. - s kroničnim aktivnim oblikom i 3. - s rezidualnom shizofrenijom. Rezultati su pokazali da je aktivnost kompleksa I značajno povećana u usporedbi s kontrolom u bolesnika skupina 1 i 2, a smanjena u bolesnika skupine 3. Štoviše, otkrivena je značajna korelacija između dobivenih biokemijskih parametara i težine kliničkih simptoma bolest. Slične promjene dobivene su proučavanjem RNA i proteina flavoproteinskih podjedinica kompleksa I u istom materijalu. Rezultati ove studije ne samo da su potvrdili visoku vjerojatnost multisistemskog mitohondrijskog nedostatka kod shizofrenije, već su autorima omogućili da preporuče odgovarajuće laboratorijske metode za praćenje bolesti.
Nakon 2 godine 2004., D. Ben-Shachar i sur. objavio je zanimljive podatke o djelovanju dopamina na dišni lanac mitohondrija, za koji se smatra da ima značajnu ulogu u patogenezi shizofrenije. Utvrđeno je da dopamin može inhibirati aktivnost kompleksa I i proizvodnju ATP-a. U ovom slučaju, aktivnost kompleksa IV i V se ne mijenja. Pokazalo se da, za razliku od dopamina, norepinefrin i serotonin ne utječu na proizvodnju ATP-a.
Naglasak stavljen u gornjim radovima na disfunkciju kompleksa I mitohondrijskog respiratornog lanca je vrijedan pažnje. Ova vrsta promjene može odražavati relativno umjerene poremećaje mitohondrijske aktivnosti, značajnije sa stajališta funkcionalne regulacije energetskog metabolizma od ozbiljnog (blizu smrtonosnog za stanicu) smanjenja aktivnosti citokrom oksidaze.
Zaustavimo se sada kratko na genetskom aspektu mitohondrijske patologije u shizofreniji.
Godine 1995.-1997 L. Cavelier i sur. utvrđeno je da je razina "uobičajene delecije" mitDNA (najčešća delecija 4977 parova baza, koja utječe na gene podjedinica kompleksa I, IV i V i u pozadini je nekoliko teških mitohondrijskih bolesti, kao što je Kearns-Sayreov sindrom itd. .) nije promijenjen u obdukcijskom materijalu iz mozga pacijenata sa shizofrenijom, ne nakuplja se s godinama i nije u korelaciji s promijenjenom aktivnošću citokrom oksidaze. Sekvencioniranjem mitohondrijskog genoma kod bolesnika sa shizofrenijom istraživači ove skupine pokazali su prisutnost polimorfizma gena citokroma b koji se razlikuje od kontrolnog.
Tih je godina objavljena i serija radova grupe R. Marchbanks i dr. koji je proučavao ekspresiju i nuklearne i mitohondrijske RNA u frontalnom korteksu u slučajevima shizofrenije. Otkrili su da su sve sekvence koje su kvantitativno povećane u usporedbi s kontrolom povezane s mitohondrijskim genima. Posebno je značajno povećana ekspresija mitohondrijskog gena za 2. podjedinicu citokrom oksidaze. Četiri druga gena bila su povezana s mitohondrijskom ribosomskom RNA.
Japanski istraživači, ispitujući 300 slučajeva shizofrenije, nisu pronašli dokaze o mutaciji 3243AG (koja uzrokuje poremećaj u kompleksu I u sindromu MELAS). U radu K. Gentryja i V. Nimgaonkara nije nađena povećana učestalost mutacija mitohondrijskih gena 2. podjedinice kompleksa I, citokroma b i mitohondrijskih ribosoma u shizofreniji.
R. Marchbanks i sur. otkrili su mutaciju u paru nukleotida od 12027 mitDNA (gen 4. podjedinice kompleksa I), koja je bila prisutna kod muškaraca sa shizofrenijom, a nije bila prisutna kod žena.
Karakteristike tri gena nuklearnog kompleksa I proučavali su R. Karry i sur. u prefrontalnom i vidnom korteksu bolesnika sa shizofrenijom. . Otkrili su da je transkripcija i translacija nekih podjedinica smanjena u prefrontalnom korteksu i povećana u vizualnom korteksu (autori su interpretirali te podatke u skladu s konceptom "hipofrontalnosti" u shizofreniji). Pri proučavanju gena (uključujući gene za mitohondrijske proteine) u tkivu hipokampusa bolesnika sa shizofrenijom liječenih antipsihoticima nisu otkrivene nikakve promjene.
Japanski istraživači K. Iwamoto i sur. , proučavajući promjene u genima odgovornim za nasljedne informacije za mitohondrijske proteine u prefrontalnom korteksu shizofrenije u vezi s liječenjem antipsihoticima, dobio je dokaze u korist učinaka lijekova na metabolizam stanične energije.
Gore navedeni rezultati mogu se dopuniti podacima iz intravitalnih studija, koje su u pregledu predstavili W. Katon i sur. : pri proučavanju distribucije izotopa fosfora 31P pomoću spektroskopije magnetske rezonancije otkriveno je smanjenje razine sinteze ATP-a u bazalnim ganglijima i temporalnom režnju mozga pacijenata sa shizofrenijom.
Depresija i bipolarni afektivni poremećaji
Japanski istraživači T. Kato i sur. Spektroskopija magnetske rezonancije otkrila je smanjenje unutarstaničnog pH i razine fosfokreatina u frontalnom režnju mozga kod pacijenata s bipolarnim poremećajima, uključujući i one koji nisu bili liječeni. Isti su autori otkrili smanjenje razine fosfokreatina u temporalnom režnju kod pacijenata otpornih na terapiju litijem. Drugi su autori otkrili smanjene razine ATP-a u frontalnom režnju i bazalnim ganglijima pacijenata s velikom depresijom. Imajte na umu da su slični simptomi primijećeni kod pacijenata s određenim mitohondrijskim bolestima.
Što se tiče molekularno-genetičkih podataka, treba odmah napomenuti da rezultati niza istraživanja pokazuju da nema dokaza o uključenosti delecija miDNA u nastanak poremećaja raspoloženja.
Brojna istraživanja polimorfizma mitDNA, uz samu činjenicu razlika u njezinim haplotipovima kod bolesnika s bipolarnim poremećajem i ispitanika iz kontrolne skupine, otkrila su neke mutacije karakteristične za prve, posebice na pozicijama 5178 i 10398 - obje pozicije. nalaze se u zoni kompleksnih I gena.
Postoje izvješća o prisutnosti mutacija u genima kompleksa I, ne samo u mitohondrijima, već i u jezgri. Tako je u kulturama limfoblastoidnih stanica dobivenih od bolesnika s bipolarnim poremećajima otkrivena mutacija u genu NDUFV2, lokaliziranom na 18. kromosomu (18p11), koji kodira jednu od podjedinica kompleksa I. Prilikom sekvenciranja mitDNA bolesnika s bipolarnim poremećajima identificirana je karakteristična mutacija na poziciji 3644 gena podjedinice ND1, koja također pripada kompleksu I. Pronađene su povećane razine translacije (ali ne i transkripcije) za neke kompleksne I podjedinice u vidnom korteksu pacijenata s bipolarnim poremećajem. Među ostalim studijama, predstavljamo dvije studije u kojima su ispitivani geni respiratornog lanca i njihove molekularne genetske abnormalnosti pronađene u prefrontalnom korteksu i hipokampusu bolesnika s bipolarnim poremećajem. U jednom od radova A. Gardnera i sur. U bolesnika s velikom depresijom utvrđen je niz poremećaja mitohondrijskih enzima i smanjenje razine proizvodnje ATP-a u skeletno-mišićnom tkivu, te je utvrđena značajna korelacija između stupnja smanjenja proizvodnje ATP-a i kliničkih manifestacija psihičkog poremećaja.
Drugi mentalni poremećaji
Istraživanja o disfunkciji mitohondrija u drugim psihijatrijskim poremećajima su ograničena. Neki od njih spomenuti su u prethodnim odjeljcima recenzije. Ovdje posebno spominjemo rad P. Filipek i sur. , u kojem je opisano 2 djece s autizmom i mutacijom na 15. kromosomu, u regiji 15q11-q13. Oba djeteta pokazala su umjereni zaostatak u motoričkom razvoju, letargiju, tešku hipotenziju, laktacidozu, smanjenu aktivnost kompleksa III i hiperproliferaciju mitohondrija u mišićnim vlaknima. Ovaj rad je značajan po tome što je prvi opisao mitohondrijske poremećaje u kompleksu simptoma bolesti etiološki povezane s određenim područjem genoma.
Geneološki podaci o mogućoj ulozi mitohondrijskih poremećaja u patogenezi duševnih bolesti
Gore smo već spomenuli takvu značajku niza mentalnih bolesti kao povećanu učestalost slučajeva nasljeđivanja majke, što može neizravno ukazivati na sudjelovanje mitohondrijske patologije u njihovoj patogenezi. No, za ovo drugo u literaturi ima uvjerljivijih dokaza.
Godine 2000. objavljeni su podaci F. McMahona i sur. , koji je sekvencirao cijeli mitohondrijski genom u 9 nepovezanih probanda, od kojih je svaki došao iz velike obitelji s majčinim prijenosom bipolarnog poremećaja. Nije bilo očitih razlika u haplotipovima u usporedbi s kontrolnim obiteljima. Međutim, za neke mitDNA pozicije (709, 1888, 10398 i 10463), pronađen je nesrazmjer između pacijenata i zdravih ljudi. Istodobno se može primijetiti da se podaci o poziciji 10398 podudaraju s već spomenutim podacima japanskih autora, koji su sugerirali da je polimorfizam 10398A mitDNA faktor rizika za razvoj bipolarnih poremećaja.
Najznačajniji genealoški dokaz o ulozi mitohondrijskih disfunkcija u razvoju mentalnih poremećaja je prisutnost srodnika (obično s majčine strane) s umjerenim mentalnim poremećajima u bolesnika s klasičnim mitohondrijskim bolestima. Među tim poremećajima često se spominju anksioznost i depresija. Tako je u radu J. Shoffnera i sur. Utvrđeno je da je težina depresije kod majki "mitohondrijskih" pacijenata 3 puta veća nego u kontrolnoj skupini.
Zanimljiv je rad B. Burneta i sur. , koji je tijekom 12 mjeseci proveo anonimnu anketu pacijenata s mitohondrijskom bolesti i članova njihovih obitelji. Među pitanjima su bila i pitanja o zdravstvenom stanju roditelja i užeg roda bolesnika (po ocu i po majci). Tako je proučavano 55 obitelji (skupina 1) s pretpostavljenim majčinskim nasljeđem i 111 obitelji (skupina 2) s pretpostavljenim nematerinskim nasljeđem mitohondrijske bolesti. Kao rezultat toga, utvrđena je veća učestalost nekoliko patoloških stanja u srodnika pacijenata s majčine strane u usporedbi s očevom stranom. Među njima je, uz migrene i sindrom iritabilnog crijeva, bila i depresija. U skupini 1 crijevna disfunkcija, migrena i depresija uočeni su u većem postotku majki iz ispitanih obitelji - 60, 54 odnosno 51%; u skupini 2 - u 16, 26 odnosno 12% (str<0,0001 для всех трех симптомов). У отцов из обеих групп это число составляло примерно 9-16%. Достоверное преобладание указанных признаков имело место и у других родственников по материнской линии. Этот факт является существенным подтверждением гипотезы о возможной связи депрессии с неменделевским наследованием, в частности с дисфункцией митохондрий.
Farmakološki aspekti mitohondrijske patologije u duševnim bolestima
Utjecaj lijekova koji se koriste u psihijatriji na funkcije mitohondrija
U prethodnim odjeljcima pregleda već smo se kratko dotakli pitanja terapije. Posebno se raspravljalo o mogućem učinku neuroleptika na funkcije mitohondrija. Utvrđeno je da klorpromazin i drugi derivati fenotiazina, kao i triciklički antidepresivi, mogu utjecati na energetski metabolizam u moždanom tkivu: mogu smanjiti razinu oksidativne fosforilacije u određenim područjima mozga, mogu razdvojiti oksidaciju i fosforilaciju, smanjiti aktivnost kompleksa I i ATP-aze, te smanjuju razinu iskorištenja ATP-a. Međutim, tumačenje činjenica u ovoj oblasti zahtijeva veliki oprez. Dakle, odvajanje oksidacije i fosforilacije pod utjecajem neuroleptika nije zabilježeno u svim područjima mozga (nije otkriveno u korteksu, talamusu i kaudatnoj jezgri). Osim toga, postoje eksperimentalni dokazi o stimulaciji disanja mitohondrija antipsihoticima. U prethodnim odjeljcima pregleda također predstavljamo studije koje pokazuju pozitivan učinak antipsihotika na funkciju mitohondrija.
Poznato je da karbamazepin i valproat inhibiraju funkciju mitohondrija. Karbamazepin dovodi do povećanja razine laktata u mozgu, a valproat može inhibirati oksidativnu fosforilaciju. Ista vrsta učinaka (iako samo u visokim dozama) identificirana je u eksperimentalnim studijama inhibitora ponovne pohrane serotonina.
Čini se da litij, koji se naširoko koristi u liječenju bipolarnih poremećaja, također ima pozitivan učinak na metabolizam stanične energije. Natječe se s ionima natrija, sudjelujući u regulaciji kalcijevih pumpi u mitohondrijima. A. Gardner i R. Boles u svojoj recenziji citiraju riječi T. Guntera, poznatog stručnjaka za metabolizam kalcija u mitohondrijima, koji vjeruje da litij “može utjecati na brzinu kojom se ovaj sustav prilagođava različitim uvjetima i različitim zahtjevima za ATP." Osim toga, za litij se smatra da smanjuje aktivaciju apoptotičke kaskade.
A. Gardner i R. Boles u navedenom pregledu daju mnoštvo neizravnih kliničkih dokaza o pozitivnom učinku psihotropnih lijekova na simptome koji navodno ovise o disenergetičkim procesima. Tako intravenska primjena aminazina i drugih antipsihotika smanjuje migrenske glavobolje. Dobro je poznato da su triciklički antidepresivi učinkoviti u liječenju migrene, sindroma cikličkog povraćanja i sindroma iritabilnog crijeva. Karbamazepin i valproat koriste se u liječenju neuralgije i drugih bolnih sindroma, uključujući migrenu. Inhibitori ponovne pohrane litija i serotonina također su učinkoviti u liječenju migrene.
Analizirajući prilično kontradiktorne informacije dane gore, možemo zaključiti da su psihotropni lijekovi nedvojbeno sposobni utjecati na procese izmjene energije u mozgu i mitohondrijske aktivnosti. Štoviše, taj utjecaj nije jasno stimulirajući ili inhibicijski, već prije "regulirajući". Može biti različit u neuronima različitih dijelova mozga.
Gore navedeno sugerira da nedostatak energije u mozgu prvenstveno može utjecati na područja posebno zahvaćena patološkim procesom.
Učinkovitost energotropnih lijekova u psihičkim poremećajima
U kontekstu problematike koja se razmatra, važno je dobiti dokaze o smanjenju ili nestanku psihopatoloških komponenti mitohondrijskih sindroma.
U tom pogledu prije svega zaslužuje pozornost izvješće T. Suzukija i dr. o pacijentu s poremećajima sličnim shizofreniji povezanim s MELAS sindromom. Nakon primjene koenzima Q10 i niacina, mutizam pacijenta je nestao na nekoliko dana. Postoji i rad koji izvještava o uspjehu dikloroacetata (često korištenog u "mitohondrijskoj medicini" za smanjenje razine laktata) kod 19-godišnjeg muškarca s MELAS sindromom u poboljšanju delirija sa slušnim i vizualnim halucinacijama.
Literatura također sadrži opis anamneze bolesnika s MELAS sindromom s identificiranom točkastom mutacijom 3243 mitDNA. Ovaj pacijent je razvio psihozu sa slušnim halucinacijama i persekutornim deluzijama, koja je bila kontrolirana unutar tjedan dana s malim dozama haloperidola. Međutim, kasnije je razvio mutizam i afektivnu tupost, koji nisu reagirali na liječenje haloperidolom, ali su nestali nakon mjesec dana liječenja idebenonom (sintetičkim analogom koenzima Q10) u dozi od 160 mg/dan. Kod drugog pacijenta s MELAS sindromom, koenzim Q10 u dozi od 70 mg/dan pomogao je nositi se s manijom progona i agresivnim ponašanjem. U radu je navedena i uspješnost primjene koenzima Q10 u liječenju MELAS sindroma: riječ je o pacijentu kod kojeg su ne samo spriječene epizode slične moždanom udaru, već su ublažene glavobolje, tinitus i psihotične epizode.
Također postoje izvještaji o učinkovitosti energetsko-tropske terapije kod pacijenata s mentalnim bolestima. Tako je opisan 23-godišnji pacijent s depresijom otpornom na liječenje, čija se težina značajno smanjila nakon 2 mjeseca primjene koenzima Q10 u dozi od 90 mg dnevno. U radu je opisan sličan slučaj. Primjena karnitina u kombinaciji s kofaktorima energetskog metabolizma pokazala se učinkovitom u liječenju autizma.
Stoga u suvremenoj literaturi postoje neki dokazi o značajnoj ulozi mitohondrijskih poremećaja u patogenezi mentalnih poremećaja. Napominjemo da se u ovom pregledu nismo zadržavali na neurodegenerativnim bolestima starije dobi, za većinu kojih je važnost mitohondrijskih poremećaja već dokazana, a njihovo razmatranje zahtijeva posebnu publikaciju.
Na temelju iznesenih podataka može se tvrditi da postoji potreba za udruživanjem napora psihijatara i specijalista koji se bave mitohondrijskim bolestima, usmjerenih kako na proučavanje disenergetskih osnova poremećaja više živčane aktivnosti, tako i na analizu psihopatoloških manifestacija bolesti. povezana s poremećajima stanične izmjene energije. U tom pogledu pozornost zahtijevaju i novi dijagnostički (klinički i laboratorijski) pristupi i razvoj novih metoda liječenja.
1 Treba napomenuti da među odgovarajućim opisima veliko mjesto zauzimaju slučajevi s identificiranom mitDNA mutacijom 3243AG - općepriznatim uzrokom razvoja MELAS sindroma.
Književnost
