Síndrome de agotamiento mitocondrial. Enfermedades mitocondriales: causas, síntomas, diagnóstico. Los trastornos más probables debidos a mutaciones mitocondriales
La aparición de estas enfermedades está asociada con cambios en el ADN mitocondrial. El genoma del ADN mitocondrial ha sido completamente descifrado. Contiene genes para ARN ribosomal, 22 tr-RNA y 13 polipéptidos implicados en reacciones de fosforilación oxidativa. La mayoría de las proteínas mitocondriales están codificadas por genes de ADN nuclear, se traducen en el citoplasma y luego ingresan a las mitocondrias. El ADN mitocondrial se hereda por línea materna. El citoplasma del óvulo contiene miles de mitocondrias, mientras que las mitocondrias del espermatozoide no se encuentran en el cigoto. Por lo tanto, los hombres heredan el ADNmt de sus madres, pero no lo transmiten a su descendencia.
Cada mitocondria contiene 10 o más moléculas de ADN. Por lo general, todas las copias del ADNmt son idénticas. A veces, sin embargo, se producen mutaciones en el ADNmt que pueden transmitirse tanto a las mitocondrias hijas como a las células hijas.
Clínicamente, las mutaciones pueden manifestarse en forma de diversos síntomas en cualquier órgano o tejido y a cualquier edad. Los más dependientes de la energía y, por tanto, vulnerables, son el cerebro, el corazón, los músculos esqueléticos, el sistema endocrino y el hígado. Las lesiones del sistema nervioso suelen ir acompañadas de convulsiones, pérdida de coordinación (ataxia), disminución de la inteligencia y sordera neurosensorial.
Ejemplos de enfermedades hereditarias: atrofia del disco óptico de Leber (pérdida aguda de la visión central, puede ocurrir a cualquier edad), encefalomiopatía mitocondrial, epilepsia mioclónica y síndrome de fibras musculares desgarradas.
Enfermedades multifactoriales
Ocurren en individuos con la combinación adecuada de alelos predisponentes, existe polimorfismo de signos clínicos, las enfermedades se manifiestan a cualquier edad y cualquier sistema u órgano puede estar involucrado en el proceso patológico. Ejemplos: hipertensión, aterosclerosis, úlcera péptica, esquizofrenia, epilepsia, glaucoma, psoriasis, asma bronquial, etc.
Peculiaridades:
Alta frecuencia de ocurrencia en la población.
Existencia de diversas formas clínicas.
Dependencia del grado de riesgo para los familiares del paciente:
Cuanto más rara es la enfermedad en la población, mayor es el riesgo para los familiares del probando
Cuanto más grave es la enfermedad en el probando, mayor es el riesgo de padecer la enfermedad en su pariente.
El riesgo para los familiares del probando será mayor si hay otro pariente consanguíneo afectado.
Asesoramiento genético médico.
Este es uno de los tipos de atención médica especializada para la población. La consulta incluye genetistas, así como otros especialistas (obstetras, pediatras, endocrinólogos, neurólogos). Principales objetivos de la consulta:
Ayudar a los médicos a diagnosticar enfermedades hereditarias.
Determinar la probabilidad de tener un hijo con una patología hereditaria.
Explicar a los padres el significado del riesgo genético
Etapas de consultoría:
1. Examen del paciente y diagnóstico de una enfermedad hereditaria.. Para ello se utilizan varios métodos: citogenético, bioquímico, diagnóstico de ADN. Las indicaciones de consulta son:
Enfermedad hereditaria establecida o sospechada en la familia.
Nacimiento de un niño con defectos de desarrollo.
Abortos espontáneos repetidos, mortinatos, infertilidad.
El desarrollo físico y mental de los niños se retrasa
Trastorno del desarrollo sexual.
Matrimonios consanguíneos
Posible exposición a teratógenos en los primeros 3 meses de embarazo.
2. Determinar el riesgo de tener un hijo enfermo. Al determinar el riesgo, son posibles las siguientes situaciones:
a) para las enfermedades heredadas monogénicamente, el cálculo del riesgo se basa en las leyes de G. Mendel. En este caso se tiene en cuenta el genotipo de los padres y las características de la expresión del gen (penentrancia y expresividad).
b) para las enfermedades de herencia poligénica (enfermedades con predisposición hereditaria), se utilizan tablas especiales para calcular el riesgo y se tienen en cuenta las siguientes características:
Cuanto menos común es la enfermedad en la población, mayor es el riesgo para los familiares del probando.
Cuanto más grave es la enfermedad en el probando, mayor es el riesgo de enfermedad en sus familiares.
El riesgo para los familiares del probando será mayor si hay otro pariente consanguíneo afectado
c) casos esporádicos de la enfermedad: padres fenotípicamente sanos dan a luz a un niño enfermo, pero no hay evidencia de patología similar en familiares. Causas:
Mutaciones generativas en uno de los padres o mutaciones somáticas en las primeras etapas del desarrollo embrionario.
Transición de un gen recesivo a un estado homocigoto.
Ocultación de patología familiar por parte de uno de los padres.
3. Conclusión de la consulta y asesoramiento a los padres. Un riesgo genético de hasta el 5% se considera bajo y no es una contraindicación para tener hijos. Un riesgo del 6 al 20% se define como promedio y se considera una contraindicación para la concepción o una indicación para la interrupción del embarazo. Independientemente del grado de riesgo, es recomendable el diagnóstico prenatal.
Diagnóstico prenatal (prenatal).
Muchas enfermedades se pueden detectar antes de que nazca el bebé. Si se detectan enfermedades graves en el feto, el médico ofrece a la familia la interrupción artificial del embarazo. La decisión final sobre este tema debe ser tomada por la familia. Los métodos de diagnóstico prenatal incluyen:
1. Biopsia de vellosidades coriónicas. Producido a las 7-9 semanas de embarazo. Sirve para identificar defectos cromosómicos, actividad enzimática con el fin de diagnosticar enfermedades metabólicas hereditarias y diagnóstico de ADN.
2. Amniocentesis (tomar líquido amniótico con las células que contiene). Producido a partir de las 12-14 semanas de embarazo.
3. La cordocentesis (extracción de sangre de los vasos umbilicales) se realiza entre las semanas 20 y 25 de embarazo y se utiliza para los mismos fines.
4. Análisis de sangre materna. Detección de α-fetoproteína (una proteína producida por el hígado fetal y que atraviesa la barrera placentaria hacia la sangre de la madre). Un aumento varias veces en la semana 16 de embarazo puede indicar defectos del tubo neural. Una disminución en su concentración con respecto a la norma puede indicar síndrome de Down.
5. El examen ecográfico del feto se realiza en todas las etapas del embarazo. El examen de ultrasonido es el método principal para determinar visualmente las malformaciones fetales y el estado de la placenta. Se recomiendan exámenes de ultrasonido a todas las mujeres al menos 2 veces durante el embarazo.
Las enfermedades mitocondriales son un gran grupo heterogéneo de enfermedades hereditarias y condiciones patológicas causadas por alteraciones en la estructura y función de las mitocondrias y la respiración de los tejidos. Según investigadores extranjeros, la frecuencia de estas enfermedades en los recién nacidos es de 1:5.000.
código ICD-10
Trastornos metabólicos, clase IV, E70-E90.
El estudio de la naturaleza de estas condiciones patológicas se inició en 1962, cuando un grupo de investigadores describió a un paciente de 30 años con hipermetabolismo no tiroideo, debilidad muscular y un alto nivel de tasa metabólica basal. Se ha sugerido que estos cambios están relacionados con una alteración en los procesos de fosforilación oxidativa en las mitocondrias del tejido muscular. En 1988, otros científicos informaron por primera vez del descubrimiento de una mutación en el ADN mitocondrial (ADNmt) en pacientes con miopatía y neuropatía óptica. Diez años más tarde, se encontraron en niños pequeños mutaciones en genes nucleares que codifican complejos de la cadena respiratoria. Así, ha surgido una nueva dirección en la estructura de las enfermedades infantiles: patología mitocondrial, miopatías mitocondriales, encefalomiopatías mitocondriales.
Las mitocondrias son orgánulos intracelulares presentes en varios cientos de copias en todas las células (excepto los glóbulos rojos) y que producen ATP. La longitud de la mitocondria es de 1,5 µm y el ancho es de 0,5 µm. Su renovación se produce de forma continua durante todo el ciclo celular. El orgánulo tiene 2 membranas: externa e interna. Los pliegues llamados crestas se extienden hacia adentro desde la membrana interna. El espacio interno está lleno de matriz, la principal sustancia homogénea o de grano fino de la célula. Contiene una molécula de ADN circular, ARN específico, gránulos de sales de calcio y magnesio. Las enzimas implicadas en la fosforilación oxidativa (complejos citocromo b, c, a y a3) y la transferencia de electrones están fijadas en la membrana interna. Se trata de una membrana convertidora de energía que convierte la energía química de oxidación de los sustratos en energía que se acumula en forma de ATP, fosfato de creatina, etc. Las enzimas implicadas en el transporte y oxidación de ácidos grasos se concentran en la membrana exterior. Las mitocondrias son capaces de autorreproducirse.
La función principal de las mitocondrias es la oxidación biológica aeróbica (respiración de los tejidos utilizando oxígeno por parte de la célula), un sistema para utilizar la energía de sustancias orgánicas con su liberación gradual en la célula. Durante el proceso de respiración de los tejidos, se produce una transferencia secuencial de iones de hidrógeno (protones) y electrones a través de varios compuestos (aceptores y donantes) al oxígeno.
En el proceso de catabolismo de los aminoácidos, se forman carbohidratos, grasas, glicerol, dióxido de carbono, agua, acetilcoenzima A, piruvato, oxaloacetato, cetoglutarato, que luego ingresan al ciclo de Krebs. Los iones de hidrógeno resultantes son aceptados por los nucleótidos de adenina: nucleótidos de adenina (NAD +) y flavina (FAD +). Las coenzimas reducidas NADH y FADH se oxidan en la cadena respiratoria, que está representada por 5 complejos respiratorios.
Durante el proceso de transferencia de electrones, se acumula energía en forma de ATP, fosfato de creatina y otros compuestos de alta energía.
La cadena respiratoria está representada por 5 complejos proteicos que llevan a cabo todo el complejo proceso de oxidación biológica (Tabla 10-1):
- 1er complejo: NADH-ubiquinona reductasa (este complejo consta de 25 polipéptidos, cuya síntesis de 6 de los cuales está codificada por el ADNmt);
- Segundo complejo: succinato-ubiquinona oxidorreductasa (consta de 5-6 polipéptidos, incluida la succinato deshidrogenasa, codificada únicamente por ADNmt);
- 3er complejo: citocromo C oxidorreductasa (transfiere electrones de la coenzima Q al complejo 4, consta de 9-10 proteínas, la síntesis de una de ellas está codificada por el ADNmt);
- Cuarto complejo: citocromo oxidasa [consta de 2 citocromos (a y a3), codificados por ADNmt];
- Quinto complejo: H + -ATPasa mitocondrial (consta de 12-14 subunidades, realiza la síntesis de ATP).
Además, los electrones de los 4 ácidos grasos que sufren oxidación beta son transportados por la proteína de transferencia de electrones.
Otro proceso importante tiene lugar en las mitocondrias: la betaoxidación de los ácidos grasos, que da como resultado la formación de ésteres de acetil-CoA y carnitina. En cada ciclo de oxidación de ácidos grasos se producen 4 reacciones enzimáticas.
La primera etapa está formada por acil-CoA deshidrogenasas (de cadena corta, media y larga) y 2 transportadores de electrones.
En 1963, se descubrió que las mitocondrias tienen su propio genoma único, heredado a través de la línea materna. Está representado por un único cromosoma circular pequeño de 16.569 pb de largo, que codifica 2 ARN ribosómicos, 22 ARN de transferencia y 13 subunidades de complejos enzimáticos de la cadena de transporte de electrones (siete de ellos pertenecen al complejo 1, uno al complejo 3, tres al complejo 4 , dos - al complejo 5). La mayoría de las proteínas mitocondriales implicadas en los procesos de fosforilación oxidativa (unas 70) están codificadas por el ADN nuclear, y sólo el 2% (13 polipéptidos) se sintetizan en la matriz mitocondrial bajo el control de genes estructurales.
La estructura y funcionamiento del ADNmt difiere del genoma nuclear. En primer lugar, no contiene intrones, lo que proporciona una alta densidad genética en comparación con el ADN nuclear. En segundo lugar, la mayoría de los ARNm no contienen secuencias no traducidas de 5"-3". En tercer lugar, el ADNmt tiene un bucle D, que es su región reguladora. La replicación es un proceso de dos pasos. También se han revelado diferencias entre el código genético del ADNmt y el ADN nuclear. Cabe destacar especialmente que existen una gran cantidad de ejemplares del primero. Cada mitocondria contiene de 2 a 10 copias o más. Teniendo en cuenta que las células pueden contener cientos y miles de mitocondrias, es posible que haya hasta 10 mil copias de ADNmt. Es muy sensible a las mutaciones y actualmente se han identificado 3 tipos de cambios de este tipo: mutaciones puntuales de proteínas que codifican genes de ADNmt (mit- mutaciones), mutaciones puntuales de genes de ADNmt-ARNt (mutaciones sy/7) y grandes reordenamientos de ADNmt (mutaciones p).
Normalmente, todo el genotipo celular del genoma mitocondrial es idéntico (homoplasmia), pero cuando se producen mutaciones, una parte del genoma permanece idéntica y la otra cambia. Este fenómeno se llama heteroplasmia. La manifestación de un gen mutante ocurre cuando el número de mutaciones alcanza un cierto nivel crítico (umbral), después del cual se produce una interrupción de los procesos de bioenergía celular. Esto explica que, con alteraciones mínimas, los órganos y tejidos más dependientes de la energía (sistema nervioso, cerebro, ojos, músculos) sufrirán primero.
Las enfermedades mitocondriales son un grupo diverso de enfermedades causadas por daños a ciertas estructuras de las células humanas que son importantes para convertir los alimentos en energía. Las enfermedades mitocondriales provocan una disminución de la producción de energía y síntomas asociados.
Las células son los componentes básicos del cuerpo humano, estructuras microscópicas que están unidas a membranas y contienen numerosos componentes llamados orgánulos responsables de funciones como la reproducción celular, el transporte de materiales y la síntesis de proteínas. La respiración celular, el proceso mediante el cual las moléculas de los alimentos se convierten en moléculas de alta energía utilizadas como fuente de energía, tiene lugar en estructuras llamadas mitocondrias. La energía mitocondrial es esencial para todas las funciones celulares.
Hasta mediados del siglo XX no se sabía mucho sobre las enfermedades mitocondriales. El primer diagnóstico de trastorno mitocondrial se realizó en 1959 y el material genético del ADNmt se descubrió en 1963. En las décadas de 1970 y 1980, se aprendió mucho más sobre las mitocondrias, y el grupo de trastornos mitocondriales continúa ampliándose en la actualidad. Las investigaciones de la década de 1990 llevaron a la clasificación de las enfermedades mitocondriales.
Trastornos mitocondriales comunes
A día de hoy, existen más de cuarenta trastornos mitocondriales diferentes. Algunos de los trastornos más comunes incluyen:
Síndrome de Kearns-Sayre (KSS). El KSS suele aparecer antes de los 20 años. Los síntomas incluyen dificultad gradual para mover los ojos, párpados caídos, debilidad muscular, baja estatura, pérdida de audición, pérdida de coordinación, problemas cardíacos, retrasos cognitivos y diabetes.
Epilepsia mioclónica con fibras rojas rotas (MERRF). MERFF es un síndrome mitocondrial en el que se detecta microscópicamente un defecto mitocondrial así como una anomalía tisular llamada "fibras rojas rotas". Los síntomas incluyen convulsiones, pérdida de coordinación, baja estatura, acumulación de ácido láctico en la sangre, dificultad para hablar, demencia y debilidad muscular.
Encefalomiopatía mitocondrial con acidosis láctica y accidente cerebrovascular (MELAS). MELAS es una enfermedad progresiva, el síndrome mitocondrial afecta varios sistemas de órganos, incluido el sistema nervioso central, el músculo cardíaco, el músculo esquelético y el tracto gastrointestinal. Los síntomas incluyen debilidad muscular, accidente cerebrovascular, parálisis de los músculos oculares y deterioro cognitivo.
Neuropatía óptica hereditaria de Leber(LHON). La LHON causa una pérdida progresiva de la visión, lo que lleva a diversos grados de ceguera y afecta principalmente a hombres mayores de 20 años. También pueden ocurrir anomalías cardíacas.
El síndrome de Leigh. Esta enfermedad cerebral degenerativa suele diagnosticarse a una edad temprana. El deterioro suele ir acompañado de síntomas como convulsiones, demencia, dificultades para alimentarse y hablar, disfunción respiratoria, problemas cardíacos y debilidad muscular. El pronóstico suele ser malo y la muerte se produce a los pocos años.
Encefalomiopatía neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE). Las características clave incluyen síntomas que imitan una obstrucción gastrointestinal y anomalías del sistema nervioso. Otros síntomas pueden incluir parálisis de los músculos oculares, debilidad muscular, pérdida de coordinación y anomalías cerebrales.
Síndrome de Pearson. Los síntomas suelen aparecer por primera vez en la infancia y las características de este raro síndrome se destacan por la disfunción pancreática y la anemia. Las complicaciones incluyen obesidad, diarrea, agrandamiento del hígado y otros signos.
Neuropatía, ataxia y retinitis pigmentosa (NARP). Los síntomas de este trastorno incluyen alteraciones del sistema nervioso, pérdida de coordinación y pérdida progresiva de la visión. También puede provocar retrasos en el desarrollo, demencia y debilidad muscular. Generalmente ocurre en la infancia.
Causas de los trastornos mitocondriales.
Aunque las enfermedades mitocondriales pueden ser causadas por daños al material genético mitocondrial y, por lo tanto, afectar cualquiera de los cientos de reacciones químicas necesarias para convertir el oxígeno y los nutrientes en energía, todas tienen una cosa en común: la capacidad de las mitocondrias para producir energía está alterada. Los productos de desecho de múltiples reacciones pueden comenzar a acumularse en las células e interferir con otras reacciones químicas y, con el tiempo, causar más daño a las mitocondrias.
Herencia de enfermedades mitocondriales.
En muchos casos, el trastorno mitocondrial se transmite genéticamente de padres a hijos. A menudo, esto puede resultar útil para determinar el tipo de herencia. Los defectos genéticos pueden transmitirse a través del ADNn, el material genético que determina la mayoría de las características hereditarias, o mediante el ADNmt. Algunos tipos de trastornos mitocondriales hereditarios incluyen:
Herencia autosómica recesiva. Cada persona tiene dos conjuntos de genes, cada uno heredado de uno de sus padres. En el caso de algunas enfermedades genéticas, una persona necesita tener dos copias del gen defectuoso para poder tener síntomas de la enfermedad; y si sólo uno de los dos genes es defectuoso, entonces la persona se considera portadora. En la herencia autosómica recesiva, un individuo recibe el gen defectuoso de cada padre.
Herencia materna. El ADNmt sólo se transmite de madre a hijo porque las mitocondrias del espermatozoide se encuentran en la cola del espermatozoide, que no participa en el concepto. Por lo tanto, algunos trastornos mitocondriales sólo pueden transmitirse de madre a hijo.
Herencia recesiva del cromosoma X. El sexo de un niño está determinado por la herencia de hebras de ADN llamadas cromosomas. Una niña hereda dos cromosomas X, mientras que un niño hereda un cromosoma X de un padre y un cromosoma Y del otro. Si se encuentra un gen defectuoso que codifica una enfermedad en el cromosoma X, entonces el niño varón no puede tener una copia sana del gen (ya que sólo tiene un cromosoma X); así tendrá trastornos. Las niñas corren menos riesgo porque deben tener dos copias del gen defectuoso (una en cada cromosoma X) para desarrollar la enfermedad.
Herencia autosómica dominante. A diferencia de la herencia autosómica recesiva, sólo se debe heredar una copia defectuosa del gen para desarrollar el trastorno, por lo que un niño tiene un 50 por ciento de posibilidades de desarrollar el trastorno.
En algunos casos, el síndrome mitocondrial afecta a personas sin factor genético. Estos casos se denominan ocasionales o esporádicos, y pueden deberse a diversos motivos, entre ellos ciertos medicamentos (como los utilizados para tratar el VIH), anorexia, exposición a ciertos tóxicos, periodos prolongados de falta de oxígeno o la edad del niño. padres.
Síntomas del síndrome mitocondrial
Dado que más del 90 por ciento de la energía que necesita el cuerpo humano es generada por las mitocondrias, los efectos de los trastornos mitocondriales pueden ser de gran alcance. Las investigaciones muestran que el cerebro, los nervios, los músculos esqueléticos, el hígado, el corazón, los riñones, los audífonos, los ojos y el páncreas se ven especialmente afectados por las altas demandas de energía. Algunos de los síntomas más comunes de las enfermedades mitocondriales en los sistemas de órganos incluyen los siguientes:
Otros síntomas incluyen problemas de desarrollo en niños pequeños, crecimiento deficiente, baja estatura, fatiga, problemas para respirar y tragar y un mayor riesgo de infecciones.
Diagnóstico de enfermedades mitocondriales.
La variedad de síntomas que aparecen en los niños que padecen trastornos mitocondriales es común a muchas otras enfermedades. A menudo, el sello distintivo de un trastorno mitocondrial que lo distingue de otras enfermedades con síntomas similares son síntomas adicionales que generalmente no ocurren con enfermedades no mitocondriales.
Debido a la naturaleza compleja de los trastornos mitocondriales, los médicos adoptan enfoques multifacéticos para diagnosticar dichas enfermedades. El proceso suele comenzar con un examen físico integral, valorando los antecedentes médicos y familiares del paciente. A menudo se realiza un examen neurológico para determinar si hay alguna anomalía cerebral. Se pueden realizar pruebas más extensas para diagnosticar el síndrome mitocondrial y descartar otras enfermedades. Algunos de estos métodos de prueba son los siguientes:
Evaluación inicial. La primera línea de pruebas generalmente implica los métodos menos invasivos, como analizar una muestra de sangre para su evaluación. En algunos casos, el diagnóstico se puede realizar basándose en análisis de sangre; en otros, los análisis de sangre pueden indicar que se necesitan más pruebas.
Evaluación secundaria. Estas pruebas pueden ser más intensas, más invasivas y/o conllevar más riesgos. Los ejemplos incluyen una punción lumbar, análisis de orina, imágenes por resonancia magnética (MRI), análisis de sangre adicionales, electrocardiograma (ECG).
Evaluación terciaria. Procedimientos complejos y/o invasivos como análisis de piel o biopsia muscular. En algunos casos, son necesarias pruebas terciarias para realizar un diagnóstico definitivo.
En determinadas situaciones, es posible que un médico no pueda diagnosticar a un paciente con un trastorno mitocondrial específico incluso después de una evaluación exhaustiva. Por lo tanto, hay que tener en cuenta que, aunque las pruebas para detectar trastornos mitocondriales son difíciles, no siempre es posible diagnosticarlos.
Tratamiento de enfermedades mitocondriales.
No existen medicamentos específicos para tratar los trastornos mitocondriales. El plan de tratamiento se centra principalmente en retrasar la progresión de la enfermedad o reducir los síntomas del paciente. Las opciones de tratamiento dependen de muchos factores, incluido el tipo de enfermedad, la edad de la persona, los órganos afectados y la salud de la persona. No todos los pacientes se benefician del tratamiento.
La terapia, por su parte, puede consistir en cursos de vitaminas, suplementos nutricionales, fisioterapia u ocupacional, medicinas tradicionales, por ejemplo:
- vitaminas como las vitaminas del grupo B (tiamina, riboflavina, niacina, ácido fólico, biotina y ácido pantoténico), vitamina E, vitamina C,
- coenzima Q10 (CoQ10), que participa en la respiración celular en las mitocondrias normales,
- levocarnitina, por vía oral o intravenosa,
- terapia antioxidante,
- Terapia física u ocupacional para miopatías.
En algunos pacientes, minimizar factores fisiológicos como el frío extremo, las altas temperaturas, la mala nutrición, el ayuno y la falta de sueño puede mejorar su condición. El alcohol, el humo del cigarrillo y el glutamato monosódico también pueden empeorar los trastornos mitocondriales.
En algunos casos, es necesaria una dieta adecuadamente diseñada para evitar que los síntomas empeoren. Los padres de un niño afectado por el síndrome mitocondrial deben consultar a un nutricionista para crear una dieta individual. Un plan de dieta personalizado puede incluir comer comidas pequeñas y frecuentes, aumentar o disminuir la cantidad de grasa que consume y evitar o complementar ciertas vitaminas o minerales.
Nueva investigación
Los científicos están buscando medicamentos para tratar enfermedades mitocondriales. El problema se complica por el hecho de que estas enfermedades son muy raras: por ejemplo, el número total de pacientes MELAS no supera las 60 mil personas en todo el mundo, lo que hace que el desarrollo de medicamentos para estas enfermedades no sea rentable. A pesar de esto, han surgido fármacos que son bastante eficaces para combatir las manifestaciones de la patología mitocondrial.
Así, para tratar la ataxia de Friedreich se utiliza el fármaco EPI-743, que ha demostrado su eficacia en varios estudios. Este remedio le permite optimizar la producción de energía en las mitocondrias y reducir el desequilibrio redox.
En el tratamiento de la encefalomielopatía (MELAS), la L-arginina mostró un cierto efecto positivo, cuya administración intravenosa y oral redujo la gravedad de los principales síntomas de esta enfermedad: dolor de cabeza, náuseas con vómitos, discapacidad visual y conciencia. Así lo demostró un estudio de nueve años realizado por científicos japoneses.
Pronóstico de los trastornos mitocondriales.
El pronóstico de una enfermedad mitocondrial individual depende de muchos factores, incluido el trastorno específico, el modo de herencia, la edad del paciente y los órganos afectados. Por ejemplo, dos niños que padecen la misma enfermedad mitocondrial pueden recibir dos tratamientos completamente diferentes. En algunos casos, los pacientes pueden controlar en gran medida sus síntomas con diversos tratamientos, o si la enfermedad progresa lentamente. En otros casos, la enfermedad progresa rápidamente y conduce a la muerte inevitable.
Si un niño corre riesgo de sufrir trastornos mitocondriales, los padres pueden estar interesados en el asesoramiento genético. Sin embargo, las pruebas genéticas no pueden determinar con precisión cómo o cuándo un niño puede desarrollar una enfermedad mitocondrial o su gravedad.
Negación de responsabilidad: La información presentada en este artículo sobre enfermedades mitocondriales está destinada únicamente a información del lector. No pretende sustituir el consejo de un profesional de la salud.
Los médicos comenzaron a observar cómo se manifiestan las enfermedades mitocondriales en el siglo XX. En un esfuerzo por determinar qué causa cualquiera de las enfermedades mitocondriales, los expertos han descubierto más de 50 tipos de enfermedades asociadas con trastornos que afectan las mitocondrias.
Dependiendo de las causas, se distinguen tres subgrupos principales de enfermedades mitocondriales, a saber:
- Enfermedades causadas por mutaciones en el ADN mitocondrial. Estos defectos están asociados con mutaciones puntuales de varios elementos y se heredan principalmente de la madre. Además, las enfermedades pueden ser causadas por una dislocación estructural. Esta categoría de enfermedades incluye los siguientes síndromes hereditarios: Kearns-Sayre, Pearson, Leber, etc.
- Enfermedades causadas por defectos a nivel del ADN nuclear. Las mutaciones provocan una alteración del funcionamiento mitocondrial. Además, pueden provocar cambios negativos en las enzimas implicadas en el proceso bioquímico cíclico, en particular, en el suministro de oxígeno a las células del cuerpo. Estos incluyen los síndromes de Luft y Alpers, enfermedades diabéticas, etc.
- Enfermedades causadas por defectos a nivel del ADN nuclear y, como resultado, que provocan una deformación secundaria del ADN mitocondrial. La lista de cambios secundarios incluye insuficiencia hepática y síndromes, como los identificados por De Toni-Debreu-Fanconi.
Síntomas
Durante un largo período de tiempo, es posible que las mutaciones y, como consecuencia, las enfermedades mitocondriales no aparezcan en un paciente menor. Sin embargo, con el tiempo, la acumulación de orgánulos no saludables aumenta, como resultado, comienzan a aparecer los primeros signos de una enfermedad en particular.
Dado que las enfermedades del grupo mitocondrial representan todo un grupo de patologías, los signos de estas enfermedades varían significativamente dependiendo de qué órganos y sistemas del cuerpo del niño hayan sido dañados. Dada la relación entre los defectos mitocondriales y la función energética, es posible identificar una susceptibilidad particular a sufrir daños en los sistemas nervioso y muscular.
Entre los signos característicos de patología del sistema muscular se pueden reconocer:
- Restricción o ausencia total de la actividad motora debido a la imposibilidad de realizar actividades normales debido a debilidad muscular o, como se llama a esta condición, miopatía.
- Presión arterial baja.
- Síndrome de dolor o espasmos musculares acompañados de dolor intenso.
Los niños experimentan principalmente dolores de cabeza, vómitos intensos y repetidos y debilidad después de un esfuerzo físico mínimo.
Si hablamos de daño al sistema nervioso, se producen las siguientes manifestaciones:
- retraso en el desarrollo psicomotor;
- incapacidad para realizar acciones que el niño podía afrontar anteriormente: regresión del desarrollo;
- convulsiones;
- manifestaciones periódicas de apnea y taquipnea;
- pérdida frecuente del conocimiento y caída en coma;
- cambios en el equilibrio ácido-base;
- cambio en la marcha.
En niños mayores se puede notar entumecimiento, parálisis, pérdida de sensibilidad, ataques tipo ictus, patologías en forma de movimientos involuntarios, etc.
La afectación de los órganos de los sentidos se expresa en deterioro de la función visual, ptosis, cataratas, defectos de la retina y del campo visual, discapacidad auditiva o sordera total de carácter neurosensorial. El daño a los órganos en el cuerpo de un niño se manifiesta en forma de problemas en el corazón, el hígado, los riñones y el páncreas. En cuanto a las enfermedades asociadas al sistema endocrino, se destacan las siguientes:
- Retraso en el crecimiento y desarrollo sexual.
- Disminución de la producción de glucosa por parte del cuerpo.
- disfunción tiroidea,
- otros problemas metabólicos.
Diagnóstico de enfermedades mitocondriales en un niño.
Para diagnosticar la presencia de enfermedades mitocondriales, el médico realiza una anamnesis y un examen físico, examinando principalmente la fuerza y la resistencia del niño. Se prescribe un examen adicional realizado por un neurólogo, que incluye una evaluación de la visión, los reflejos, el habla y las capacidades cognitivas. Con la ayuda de pruebas especializadas (biopsia muscular, MRS, etc.) se confirman las sospechas existentes. También se realizan imágenes por resonancia magnética y computarizada y diagnósticos de ADN previa consulta con genetistas.
Complicaciones
Los peligros de los defectos mitocondriales dependen del tipo de enfermedad. Por ejemplo, cuando se daña el sistema muscular, se produce una parálisis y una discapacidad completas, incluida la regresión intelectual.
Tratamiento
Qué puedes hacer
Los primeros auxilios de los padres dependen de cuáles sean exactamente las manifestaciones de la enfermedad. En cualquier caso, ante la más mínima sospecha o desviación de la norma, es necesario contactar a un especialista y averiguar qué hacer con la enfermedad, si está presente.
Qué hace un doctor
Independientemente del tipo de enfermedad, se puede tratar mediante la administración de fármacos que normalicen el metabolismo energético. Además, al niño se le prescribe un tratamiento sintomático y especializado en la forma prescrita para una enfermedad específica. Los ejercicios físicos y los procedimientos fisioterapéuticos ayudan a curar patologías más rápidamente o normalizar la condición del paciente.
Prevención
Es imposible prevenir las enfermedades mitocondriales, ya que ocurren a nivel genético. La única forma de minimizar un poco los riesgos es llevar un estilo de vida saludable y sin malos hábitos.
Patología mitocondrial y problemas de la patogénesis de los trastornos mentales.
V.S. Sujorukov
La patología mitocondrial y los problemas de fisiopatología de los trastornos mentales.
V.S. Sujorukov
Instituto de Investigación de Pediatría y Cirugía Pediátrica de Moscú de Rosmedtekhnologii
En las últimas décadas, se ha desarrollado activamente una nueva dirección en la medicina relacionada con el estudio del papel de los trastornos del metabolismo energético celular, procesos que afectan a los orgánulos celulares universales, las mitocondrias. En este sentido, apareció el concepto de “enfermedades mitocondriales”.
Las mitocondrias realizan muchas funciones, pero su tarea principal es la formación de moléculas de ATP en los ciclos bioquímicos de la respiración celular. Los principales procesos que ocurren en las mitocondrias son el ciclo de los ácidos tricarboxílicos, la oxidación de los ácidos grasos, el ciclo de la carnitina, el transporte de electrones en la cadena respiratoria (mediante complejos enzimáticos I-IV) y la fosforilación oxidativa (complejo enzimático V). La disfunción de las mitocondrias es una de las etapas más importantes (a menudo tempranas) del daño celular. Estos trastornos conducen a un suministro insuficiente de energía a las células, a la alteración de muchos otros procesos metabólicos importantes y a un mayor desarrollo de daño celular hasta la muerte celular. Para un médico, evaluar el grado de disfunción mitocondrial es esencial tanto para formarse ideas sobre la esencia y el alcance de los procesos que ocurren a nivel tisular como para desarrollar un plan para la corrección terapéutica de una condición patológica.
El concepto de “enfermedades mitocondriales” se formó en medicina a finales del siglo XX gracias a enfermedades hereditarias descubiertas poco antes, cuyos principales factores etiopatogenéticos son las mutaciones de los genes responsables de la síntesis de proteínas mitocondriales. En primer lugar, se estudiaron las enfermedades asociadas con mutaciones del ADN mitocondrial descubiertas a principios de los años 60. Este ADN, que tiene una estructura relativamente simple y se asemeja al cromosoma circular de las bacterias, ha sido estudiado en detalle. La estructura primaria completa del ADN mitocondrial humano (ADNmit) se publicó en 1981 y ya a finales de los años 80 se demostró el papel principal de sus mutaciones en el desarrollo de numerosas enfermedades hereditarias. Estos últimos incluyen la atrofia óptica hereditaria de Leber, el síndrome NARP (neuropatía, ataxia, retinitis pigmentosa), el síndrome MERRF (epilepsia mioclónica con fibras rojas "irregulares" en los músculos esqueléticos), el síndrome MELAS (encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica, episodios similares a un derrame cerebral), Síndrome de Kearns-Sayre (retinitis pigmentosa, oftalmoplejía externa, bloqueo cardíaco, ptosis, síndrome cerebeloso), síndrome de Pearson (daño de la médula ósea, disfunción pancreática y hepática), etc. El número de descripciones de este tipo de enfermedades aumenta cada año. Según los últimos datos, la frecuencia acumulada de enfermedades hereditarias asociadas con mutaciones del ADNmit alcanza 1:5000 personas en la población general.
Los defectos mitocondriales hereditarios asociados con daños al genoma nuclear se han estudiado en menor medida. Hasta la fecha se conocen relativamente pocos (varias formas de miopatías infantiles, enfermedad de Alpers, enfermedad de Ley, enfermedad de Barth, enfermedad de Menkes, síndromes de deficiencia de carnitina, determinadas enzimas del ciclo de Krebs y de la cadena respiratoria mitocondrial). Se puede suponer que su número debería ser mucho mayor, ya que los genes que codifican la información para el 98% de las proteínas mitocondriales se encuentran en el núcleo.
En general, podemos decir que el estudio de las enfermedades causadas por trastornos hereditarios de las funciones mitocondriales ha supuesto una especie de revolución en las ideas modernas sobre los aspectos médicos del metabolismo energético humano. Además de la contribución a la patología teórica y la sistemática médica, uno de los principales logros de la “mitocondria” médica fue la creación de herramientas de diagnóstico efectivas (criterios clínicos, bioquímicos, morfológicos y genéticos moleculares para la falla mitocondrial multisistémica), que permitieron evaluar trastornos multisistémicos del metabolismo energético celular.
En cuanto a la psiquiatría, ya en los años 30 del siglo XX se obtuvo evidencia de que en pacientes con esquizofrenia, el nivel de ácido láctico aumenta drásticamente después del ejercicio. Posteriormente, en forma de suposición científica formalizada, apareció el postulado de que algunos mecanismos que regulan el intercambio de energía son responsables de la falta de "energía psíquica" en esta enfermedad. Sin embargo, durante mucho tiempo tales suposiciones se consideraron, por decirlo suavemente, “poco prometedoras desde el punto de vista científico”. En 1965, S. Kety escribió: “Es difícil imaginar que un defecto generalizado en el metabolismo energético (un proceso de importancia fundamental para cada célula del cuerpo) pueda ser responsable de las características altamente especializadas de la esquizofrenia”. Sin embargo, durante los siguientes 40 años la situación cambió. Los éxitos de la “medicina mitocondrial” fueron tan convincentes que empezaron a atraer la atención de un círculo más amplio de médicos, incluidos psiquiatras. El resultado del constante aumento en el número de estudios relevantes se resumió en el trabajo de A. Gardner y R. Boles “¿Hay futuro para la “psiquiatría mitocondrial”?” . La forma interrogativa del postulado incluido en el título tenía una connotación de modestia exagerada. El volumen de información proporcionada en el artículo era tan grande y la lógica de los autores tan impecable que ya no había necesidad de dudar de las perspectivas de la "psiquiatría mitocondrial".
Hoy en día existen varios grupos de evidencia de la participación de alteraciones en los procesos energéticos en la patogénesis de las enfermedades mentales. Cada grupo de evidencia se analiza a continuación.
Trastornos mentales en enfermedades mitocondriales.
Las diferencias en el umbral de sensibilidad de los tejidos a la producción insuficiente de ATP dejan una huella significativa en el cuadro clínico de las enfermedades mitocondriales. En este sentido, el tejido nervioso es de gran interés, ya que es el que más depende de la energía. Del 40 al 60% de la energía ATP en las neuronas se gasta en mantener el gradiente iónico en su membrana externa y transmitir los impulsos nerviosos. Por lo tanto, las disfunciones del sistema nervioso central en las "enfermedades mitocondriales" clásicas son de suma importancia y dan motivos para llamar al complejo de síntomas principal "encefalomiopatías mitocondriales". Clínicamente, los trastornos cerebrales como el retraso mental, las convulsiones y los episodios similares a los accidentes cerebrovasculares han pasado a primer plano. La gravedad de estas formas de patología en combinación con trastornos somáticos graves puede ser tan grande que otros trastornos más leves, asociados, en particular, con cambios de personalidad o emocionales, quedan en la sombra.
La acumulación de información sobre los trastornos mentales en las enfermedades mitocondriales comenzó a ocurrir mucho más tarde en comparación con los trastornos mencionados anteriormente. Sin embargo, ahora hay pruebas suficientes de su existencia. Se han descrito trastornos afectivos depresivos y bipolares, alucinaciones y cambios de personalidad en el síndrome de Kearns-Sayre, el síndrome MELAS, la oftalmoplejía externa crónica progresiva y la neuropatía óptica hereditaria de Leber.
Muy a menudo, el desarrollo de los signos clásicos de enfermedad mitocondrial va precedido de trastornos mentales moderadamente graves. Por lo tanto, los pacientes inicialmente pueden ser observados por psiquiatras. En estos casos, otros síntomas de la enfermedad mitocondrial (fotofobia, vértigo, fatiga, debilidad muscular, etc.) a veces se consideran trastornos psicosomáticos. El conocido investigador de patología mitocondrial P. Chinnery, en un artículo escrito junto con D. Turnbull, señala: “Las complicaciones psiquiátricas acompañan constantemente a la enfermedad mitocondrial. Generalmente toman la forma de depresión reactiva... Hemos visto repetidamente casos de depresión grave e intentos de suicidio incluso antes (el subrayado es nuestro de los autores del artículo) de que se hiciera el diagnóstico”.
Las dificultades para establecer el verdadero papel de los trastornos mentales en las enfermedades consideradas también están asociadas con el hecho de que los síntomas y síndromes psiquiátricos pueden considerarse en algunos casos como una reacción a una situación difícil, en otros como consecuencia de un daño cerebral orgánico (en en este último caso, el término “psiquiatría” en general no se utiliza).
Basándonos en los materiales de varias revisiones, presentamos una lista de trastornos mentales descritos en pacientes con formas comprobadas de enfermedades mitocondriales 1. Estos trastornos se pueden dividir en tres grupos. I. Trastornos psicóticos: alucinaciones (auditivas y visuales), síntomas de esquizofrenia y afecciones similares a la esquizofrenia, delirio. En algunos casos, estos trastornos siguen a un deterioro cognitivo progresivo. II. Trastornos afectivos y de ansiedad: estados depresivos bipolares y unipolares (se describen con mayor frecuencia), estados de pánico, fobias. III. Deterioro cognitivo en forma de trastorno por déficit de atención con hiperactividad. Este síndrome ha sido descrito no sólo en pacientes diagnosticados de enfermedad mitocondrial, sino también en sus familiares. En particular, se describe un caso en el que una enfermedad basada en la deleción de un par de nucleótidos del ADNmit en la región del gen de ARN de transferencia se manifestó por primera vez en un niño durante su etapa escolar en forma de trastorno por déficit de atención e hiperactividad. La progresión de la encefalomiopatía mitocondrial provocó la muerte de este paciente a la edad de 23 años. IV. Desorden de personalidad. Estos trastornos se han descrito en numerosos casos con diagnóstico confirmado mediante estudios de genética molecular. Normalmente, los trastornos de la personalidad se desarrollan después de un deterioro cognitivo. Se describe un caso de autismo en un paciente con una mutación puntual en el ADNmit en la región del gen de ARN de transferencia.
Signos comunes característicos de las enfermedades mitocondriales y mentales.
Estamos hablando de una cierta similitud clínica entre algunas enfermedades mentales y síndromes mitocondriales, así como de los tipos generales de su herencia.
En primer lugar, cabe destacar los datos sobre la prevalencia de la herencia materna de determinadas enfermedades mentales, en particular el trastorno bipolar. Esta herencia no puede explicarse en términos de mecanismos autosómicos, y el igual número de hombres y mujeres entre los pacientes con trastornos bipolares hace que sea poco probable que la herencia ligada al cromosoma X sea posible en este caso. La explicación más adecuada para esto puede ser el concepto de transmisión de información hereditaria a través del mitDNA. También existe una tendencia a la herencia materna en pacientes con esquizofrenia. Es cierto que a este respecto existe una explicación alternativa a la utilizada en nuestro contexto: se supone que esta tendencia puede deberse a condiciones desiguales de pacientes de diferentes sexos para encontrar pareja.
Una confirmación indirecta de la conexión entre las enfermedades mitocondriales y algunas enfermedades mentales es también la tendencia al carácter cíclico en sus manifestaciones clínicas. Esto es de conocimiento común para enfermedades como el trastorno bipolar. Sin embargo, en la actualidad, en las mitocondrias, comienzan a acumularse datos sobre los ritmos ultra, circadianos y estacionales de las manifestaciones clínicas de los estados disenergéticos. Esta característica incluso determinó el nombre de una de sus citopatías mitocondriales nosológicas: "síndrome de vómitos cíclicos".
Finalmente, la similitud de los dos grupos de enfermedades consideradas se manifiesta en los síntomas somáticos que las acompañan. En el complejo sintomático de las enfermedades mitocondriales se describen constantemente síntomas psicosomáticos bien conocidos por los psiquiatras, como discapacidad auditiva, dolores musculares, fatiga, migrañas y síndrome del intestino irritable. Como escriben A. Gardner y R. Boles, “si la disfunción mitocondrial es un factor de riesgo para el desarrollo de ciertas enfermedades psiquiátricas, es más probable que estos síntomas somáticos comórbidos sean una consecuencia de la disfunción mitocondrial más que una manifestación de “dificultad comunicativa”. ” “patrón hipocondríaco” o “ "ganancia secundaria" A veces estos términos se utilizan para referirse al fenómeno de la somatización de los trastornos mentales.
En conclusión, señalamos una similitud más: un aumento en la densidad de la sustancia blanca determinada mediante resonancia magnética se observa no solo en los trastornos afectivos bipolares y la depresión mayor de aparición tardía, sino también en los casos de desarrollo de cambios isquémicos en las mitocondrias. encefalopatías.
Signos de disfunción mitocondrial en enfermedades mentales
Esquizofrenia
Como se mencionó anteriormente, las referencias a signos de acidosis láctica y algunos otros cambios bioquímicos que indican alteraciones en el metabolismo energético en la esquizofrenia comenzaron a aparecer en los años 30 del siglo XX. Pero solo a partir de los años 90, el número de trabajos relevantes comenzó a aumentar de manera especialmente notable, y también aumentó el nivel metodológico de la investigación de laboratorio, lo que se reflejó en una serie de publicaciones de revisión.
Basándose en trabajos publicados, D. Ben-Shachar y D. Laifenfeld dividieron todos los signos de trastornos mitocondriales en la esquizofrenia en tres grupos: 1) trastornos morfológicos de las mitocondrias; 2) signos de alteración del sistema de fosforilación oxidativa; 3) alteraciones en la expresión de genes responsables de las proteínas mitocondriales. Esta división puede apoyarse en ejemplos de otros trabajos.
Una autopsia de tejido cerebral de pacientes con esquizofrenia realizada por L. Kung y R. Roberts reveló una disminución en el número de mitocondrias en la corteza frontal, el núcleo caudado y el putamen. Se observó que era menos pronunciado en pacientes que tomaban antipsicóticos y, por lo tanto, los autores consideraron posible hablar de la normalización de los procesos mitocondriales en el cerebro bajo la influencia de la terapia antipsicótica. Esto da motivo para mencionar el artículo de N.S. Kolomeets y N.A. Uranova sobre la hiperplasia mitocondrial en las terminales de los axones presinápticos en la región de la sustancia negra en la esquizofrenia.
L. Cavelier et al. , al examinar el material de la autopsia del cerebro de pacientes con esquizofrenia, reveló una disminución en la actividad del complejo IV de la cadena respiratoria en el núcleo caudado.
Los resultados presentados permitieron sugerir un papel primario o secundario de la disfunción mitocondrial en la patogénesis de la esquizofrenia. Sin embargo, el material de autopsia examinado procedía de pacientes tratados con antipsicóticos y, naturalmente, los trastornos mitocondriales estaban asociados con la exposición a los medicamentos. Tengamos en cuenta que tales suposiciones, a menudo no infundadas, acompañan toda la historia del descubrimiento de cambios mitocondriales en diversos órganos y sistemas en enfermedades mentales y de otro tipo. En cuanto a la posible influencia de los propios neurolépticos, cabe recordar que la tendencia a la acidosis láctica en pacientes con esquizofrenia se descubrió allá por 1932, casi 20 años antes de su aparición.
Se encontró una disminución en la actividad de varios componentes de la cadena respiratoria en la corteza frontal y temporal, así como en los ganglios basales del cerebro y otros elementos tisulares: plaquetas y linfocitos de pacientes con esquizofrenia. Esto nos permitió hablar de la naturaleza multisistémica del fallo mitocondrial. S. Whatley y col. , en particular, mostró que en la corteza frontal la actividad del complejo IV disminuye, en la corteza temporal: los complejos I, III y IV; en los ganglios basales - complejos I y III, no se encontraron cambios en el cerebelo. Cabe señalar que en todas las áreas estudiadas la actividad de la enzima intramitocondrial, la citrato sintasa, correspondió a los valores de control, lo que dio motivos para hablar de la especificidad de los resultados obtenidos para la esquizofrenia.
Además de los estudios revisados, se puede citar el realizado en 1999-2000. el trabajo de J. Prince et al. , quien estudió la actividad de los complejos respiratorios en diferentes partes del cerebro de pacientes con esquizofrenia. Estos autores no encontraron evidencia de cambios en la actividad del complejo I, pero la actividad del complejo IV se redujo en el núcleo caudado. Además, esta última, así como la actividad del complejo II, estaba aumentada en el putamen y en el núcleo accumbens. Además, un aumento en la actividad del complejo IV en el putamen se correlacionó significativamente con la gravedad de la disfunción emocional y cognitiva, pero no con el grado de deterioro motor.
Cabe señalar que los autores de la mayoría de los trabajos anteriores explicaron los signos de trastornos del metabolismo energético como resultado de la acción de los neurolépticos. En 2002, A. Gardner et al. publicaron datos muy interesantes a este respecto. sobre las enzimas mitocondriales y la producción de ATP en biopsias musculares de pacientes con esquizofrenia tratados con y sin antipsicóticos. Descubrieron que se encontró una disminución en la actividad de las enzimas mitocondriales y la producción de ATP en 6 de 8 pacientes que no recibieron medicamentos antipsicóticos, y se encontró un aumento en la producción de ATP en pacientes que recibieron terapia antipsicótica. Estos datos confirmaron hasta cierto punto las conclusiones anteriores de los trabajos de L. Kung y R. Roberts.
En 2002 se publicaron los resultados de otro trabajo notable. Se estudió la actividad del complejo I de la cadena respiratoria en plaquetas de 113 pacientes con esquizofrenia en comparación con 37 controles sanos. Los pacientes se dividieron en tres grupos: el primero con un episodio psicótico agudo, el segundo con una forma activa crónica y el tercero con esquizofrenia residual. Los resultados mostraron que la actividad del complejo I aumentó significativamente en comparación con el control en los pacientes de los grupos 1 y 2 y disminuyó en los pacientes del grupo 3. Además, se reveló una correlación significativa entre los parámetros bioquímicos obtenidos y la gravedad de los síntomas clínicos de la enfermedad. Se obtuvieron cambios similares al estudiar el ARN y las proteínas de las subunidades de flavoproteína del complejo I en el mismo material. Los resultados de este estudio no sólo confirmaron la alta probabilidad de deficiencia mitocondrial multisistémica en la esquizofrenia, sino que también permitieron a los autores recomendar métodos de laboratorio adecuados para el seguimiento de la enfermedad.
Después de 2 años en 2004, D. Ben-Shachar et al. Publicaron datos interesantes sobre el efecto de la dopamina en la cadena respiratoria de las mitocondrias, que se considera que desempeña un papel importante en la patogénesis de la esquizofrenia. Se ha descubierto que la dopamina puede inhibir la actividad del complejo I y la producción de ATP. En este caso, la actividad de los complejos IV y V no cambia. Resultó que, a diferencia de la dopamina, la noradrenalina y la serotonina no afectan la producción de ATP.
Es de destacar el énfasis puesto en los trabajos anteriores sobre la disfunción del complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial. Este tipo de cambio puede reflejar alteraciones relativamente moderadas en la actividad mitocondrial, más significativas desde el punto de vista de la regulación funcional del metabolismo energético que una disminución severa (casi letal para la célula) en la actividad de la citocromo oxidasa.
Detengámonos ahora brevemente en el aspecto genético de la patología mitocondrial en la esquizofrenia.
En 1995-1997 L. Cavelier et al. Se descubrió que el nivel de “deleción común” del mitDNA (la deleción más común de 4977 pares de bases, que afecta a los genes de las subunidades de los complejos I, IV y V y es la base de varias enfermedades mitocondriales graves, como el síndrome de Kearns-Sayre, etc. .) no cambia en el material de autopsia del cerebro de pacientes con esquizofrenia, no se acumula con la edad y no se correlaciona con una actividad alterada de la citocromo oxidasa. Al secuenciar el genoma mitocondrial en pacientes con esquizofrenia, los investigadores de este grupo demostraron la presencia de un polimorfismo del gen del citocromo b diferente al control.
En estos años también se publicó una serie de trabajos del grupo de R. Marchbanks et al. quien estudió la expresión del ARN nuclear y mitocondrial en la corteza frontal en casos de esquizofrenia. Descubrieron que todas las secuencias que aumentaban cuantitativamente en comparación con el control estaban relacionadas con genes mitocondriales. En particular, la expresión del gen mitocondrial para la segunda subunidad de la citocromo oxidasa aumentó significativamente. Otros cuatro genes estaban relacionados con el ARN ribosómico mitocondrial.
Los investigadores japoneses, al examinar 300 casos de esquizofrenia, no encontraron evidencia de la mutación 3243AG (que causa alteración en el complejo I en el síndrome MELAS). No se encontró una mayor frecuencia de mutación en los genes mitocondriales de la segunda subunidad del complejo I, el citocromo b y los ribosomas mitocondriales en la esquizofrenia en el trabajo de K. Gentry y V. Nimgaonkar.
R. Marchbanks et al. descubrieron una mutación en el par de 12027 nucleótidos del mitDNA (gen de la 4ª subunidad del complejo I), que estaba presente en hombres con esquizofrenia y que no estaba presente en mujeres.
R. Karry et al estudiaron las características de tres genes del complejo nuclear I en la corteza prefrontal y visual de pacientes con esquizofrenia. . Descubrieron que la transcripción y traducción de algunas subunidades se reducía en la corteza prefrontal y aumentaba en la corteza visual (los autores interpretaron estos datos de acuerdo con el concepto de "hipofrontalidad" en la esquizofrenia). Al estudiar genes (incluidos genes de proteínas mitocondriales) en el tejido del hipocampo de pacientes con esquizofrenia tratados con antipsicóticos, no se detectaron cambios.
Los investigadores japoneses K. Iwamoto et al. , al estudiar los cambios en los genes responsables de la información hereditaria de las proteínas mitocondriales en la corteza prefrontal de la esquizofrenia en relación con el tratamiento con antipsicóticos, obtuvieron pruebas a favor de los efectos de los fármacos sobre el metabolismo energético celular.
Los resultados anteriores pueden complementarse con datos de estudios intravitales, que fueron presentados en la revisión de W. Katon et al. : al estudiar la distribución del isótopo de fósforo 31P mediante espectroscopia de resonancia magnética, se reveló una disminución en el nivel de síntesis de ATP en los ganglios basales y el lóbulo temporal del cerebro de pacientes con esquizofrenia.
Depresión y trastornos afectivos bipolares
Los investigadores japoneses T. Kato et al. La espectroscopia de resonancia magnética reveló una disminución del pH intracelular y de los niveles de fosfocreatina en el lóbulo frontal del cerebro en pacientes con trastornos bipolares, incluidos aquellos que no recibieron tratamiento. Los mismos autores encontraron una disminución de los niveles de fosfocreatina en el lóbulo temporal en pacientes resistentes a la terapia con litio. Otros autores han encontrado niveles disminuidos de ATP en el lóbulo frontal y los ganglios basales de pacientes con depresión mayor. Tenga en cuenta que se observaron síntomas similares en pacientes con determinadas enfermedades mitocondriales.
En cuanto a los datos genéticos moleculares, cabe señalar de inmediato que los resultados de varios estudios indican que no hay evidencia de la participación de las deleciones de ADNmi en el desarrollo de los trastornos del estado de ánimo.
Varios estudios sobre el polimorfismo del ADNmit, además de las diferencias en sus haplotipos en pacientes con trastornos bipolares y sujetos del grupo de control, revelaron algunas mutaciones características del primero, en particular, en las posiciones 5178 y 10398, ambas posiciones. están en la zona de los genes del complejo I.
Hay informes de la presencia de mutaciones en genes del complejo I, no solo mitocondriales, sino también nucleares. Así, en cultivos de células linfoblastoides obtenidas de pacientes con trastorno bipolar, se descubrió una mutación en el gen NDUFV2, localizado en el cromosoma 18 (18p11), y que codifica una de las subunidades del complejo I. Al secuenciar el ADNmit de pacientes con trastorno bipolar, se identificó una mutación característica en la posición 3644 del gen de la subunidad ND1, que también pertenece al complejo I. Se han encontrado niveles elevados de traducción (pero no de transcripción) para algunas subunidades del complejo I en la corteza visual de pacientes con trastorno bipolar. Entre otros estudios, presentamos dos estudios en los que se examinaron genes de la cadena respiratoria y se encontraron anomalías genéticas moleculares en la corteza prefrontal y el hipocampo de pacientes con trastornos bipolares. En uno de los trabajos de A. Gardner et al. En pacientes con depresión mayor, se identificaron varios trastornos de las enzimas mitocondriales y una disminución en el nivel de producción de ATP en el tejido del músculo esquelético, y se encontró una correlación significativa entre el grado de disminución en la producción de ATP y las manifestaciones clínicas del trastorno mental.
Otros trastornos mentales
La investigación sobre la disfunción mitocondrial en otros trastornos psiquiátricos es limitada. Algunos de ellos fueron mencionados en secciones anteriores de la revisión. Aquí mencionamos específicamente el trabajo de P. Filipek et al. , en el que se describieron 2 niños con autismo y una mutación en el cromosoma 15, en la región 15q11-q13. Ambos niños presentaron retraso moderado en el desarrollo motor, letargo, hipotensión severa, acidosis láctica, disminución de la actividad del complejo III e hiperproliferación mitocondrial en las fibras musculares. Este trabajo destaca por ser el primero en describir los trastornos mitocondriales en el complejo sintomático de una enfermedad asociada etiológicamente a una región específica del genoma.
Datos genealógicos sobre el posible papel de los trastornos mitocondriales en la patogénesis de las enfermedades mentales.
Anteriormente, ya hemos mencionado una característica de una serie de enfermedades mentales como una mayor frecuencia de casos de herencia materna, lo que puede indicar indirectamente la participación de la patología mitocondrial en su patogénesis. Sin embargo, hay evidencia más convincente para esto último en la literatura.
En el año 2000 se publicaron los datos obtenidos por F. McMahon et al. , quienes secuenciaron el genoma mitocondrial completo en 9 probandos no relacionados, cada uno de los cuales provenía de una familia numerosa con transmisión materna del trastorno bipolar. No hubo diferencias obvias en los haplotipos en comparación con las familias de control. Sin embargo, para algunas posiciones de mitDNA (709, 1888, 10398 y 10463), se encontró una desproporción entre pacientes y personas sanas. Al mismo tiempo, se puede observar que los datos sobre la posición 10398 coinciden con los datos ya mencionados de los autores japoneses, quienes sugirieron que el polimorfismo 10398A mitDNA es un factor de riesgo para el desarrollo de trastornos bipolares.
La evidencia genealógica más significativa del papel de las disfunciones mitocondriales en el desarrollo de los trastornos mentales es la presencia de familiares (generalmente del lado materno) con trastornos mentales moderados en pacientes con enfermedades mitocondriales clásicas. Entre estos trastornos se suele mencionar la ansiedad y la depresión. Así, en el trabajo de J. Shoffner et al. Se encontró que la gravedad de la depresión en las madres de pacientes "mitocondriales" es 3 veces mayor que en el grupo de control.
Cabe destacar el trabajo de B. Burnet et al. , que realizó una encuesta anónima a pacientes con enfermedades mitocondriales y sus familiares durante un período de 12 meses. Entre las preguntas se encontraban cuestiones relativas al estado de salud de los padres y familiares inmediatos de los pacientes (paterno y materno). Así, se estudiaron 55 familias (grupo 1) con presunta herencia materna y 111 familias (grupo 2) con presunta herencia no materna de enfermedad mitocondrial. Como resultado, se identificó una mayor incidencia de varias condiciones patológicas en los familiares de los pacientes del lado materno, en comparación con el lado paterno. Entre ellos, junto con las migrañas y el síndrome del intestino irritable, se encontraba la depresión. En el grupo 1, se observaron disfunción intestinal, migraña y depresión en un mayor porcentaje de madres de las familias encuestadas: 60, 54 y 51%, respectivamente; en el grupo 2 - en 16, 26 y 12%, respectivamente (p<0,0001 для всех трех симптомов). У отцов из обеих групп это число составляло примерно 9-16%. Достоверное преобладание указанных признаков имело место и у других родственников по материнской линии. Этот факт является существенным подтверждением гипотезы о возможной связи депрессии с неменделевским наследованием, в частности с дисфункцией митохондрий.
Aspectos farmacológicos de la patología mitocondrial en las enfermedades mentales.
La influencia de los fármacos utilizados en psiquiatría sobre las funciones mitocondriales.
En secciones anteriores de la revisión, ya hemos abordado brevemente cuestiones de terapia. En particular, se discutió la cuestión del posible efecto de los neurolépticos sobre las funciones mitocondriales. Se ha descubierto que la clorpromazina y otros derivados de la fenotiazina, así como los antidepresivos tricíclicos, pueden influir en el metabolismo energético en el tejido cerebral: pueden reducir el nivel de fosforilación oxidativa en determinadas zonas del cerebro, pueden desacoplar la oxidación y la fosforilación, reducir la actividad del complejo I y la ATPasa, y reduce el nivel de utilización de ATP. Sin embargo, la interpretación de los hechos en este ámbito requiere gran cautela. Por lo tanto, el desacoplamiento de la oxidación y la fosforilación bajo la influencia de neurolépticos no se observó en todas las áreas del cerebro (no se detecta en la corteza, el tálamo y el núcleo caudado). Además, existe evidencia experimental de que los antipsicóticos estimulan la respiración mitocondrial. En las secciones anteriores de la revisión, también presentamos estudios que demuestran el efecto positivo de los antipsicóticos sobre la función mitocondrial.
Se sabe que la carbamazepina y el valproato inhiben la función mitocondrial. La carbamazepina provoca un aumento de los niveles de lactato en el cerebro y el valproato puede inhibir la fosforilación oxidativa. El mismo tipo de efectos (aunque sólo en dosis altas) se identificaron en estudios experimentales con inhibidores de la recaptación de serotonina.
El litio, que se utiliza ampliamente en el tratamiento de los trastornos bipolares, también parece tener un efecto positivo sobre el metabolismo energético celular. Compite con los iones de sodio, participando en la regulación de las bombas de calcio en las mitocondrias. A. Gardner y R. Boles en su revisión citan las palabras de T. Gunter, un conocido especialista en el metabolismo del calcio en las mitocondrias, quien cree que el litio "puede afectar la velocidad con la que este sistema se adapta a diferentes condiciones y demandas variables de ATP”. Además, se ha sugerido que el litio reduce la activación de la cascada apoptótica.
A. Gardner y R. Boles en la revisión antes mencionada proporcionan mucha evidencia clínica indirecta del efecto positivo de los psicofármacos sobre los síntomas supuestamente dependientes de procesos disenergéticos. Por tanto, la administración intravenosa de aminazina y otros antipsicóticos reduce las migrañas. Se sabe que los antidepresivos tricíclicos son eficaces en el tratamiento de la migraña, el síndrome de vómitos cíclicos y el síndrome del intestino irritable. La carbamazepina y el valproato se utilizan en el tratamiento de la neuralgia y otros síndromes dolorosos, incluida la migraña. Los inhibidores de la recaptación de litio y serotonina también son eficaces en el tratamiento de la migraña.
Analizando la información bastante contradictoria proporcionada anteriormente, podemos concluir que las drogas psicotrópicas son, sin duda, capaces de influir en los procesos de intercambio de energía en el cerebro y la actividad mitocondrial. Además, esta influencia no es claramente estimulante ni inhibidora, sino más bien “reguladora”. Puede ser diferente en neuronas de diferentes partes del cerebro.
Lo anterior sugiere que la falta de energía en el cerebro puede afectar principalmente a áreas particularmente afectadas por el proceso patológico.
Eficacia de los fármacos energotrópicos en los trastornos mentales.
En cuanto al problema considerado, es importante obtener evidencia de una disminución o desaparición de los componentes psicopatológicos de los síndromes mitocondriales.
En este aspecto, en primer lugar, merece atención el informe de T. Suzuki y otros. sobre un paciente con trastornos similares a la esquizofrenia asociados con el síndrome MELAS. Después de usar coenzima Q10 y niacina, el mutismo del paciente desapareció durante varios días. También hay un artículo que informa el éxito del dicloroacetato (utilizado a menudo en la “medicina mitocondrial” para reducir los niveles de lactato) en un hombre de 19 años con síndrome MELAS para mejorar el delirio con alucinaciones auditivas y visuales.
La literatura también contiene una descripción de la historia de un paciente con síndrome MELAS con una mutación puntual identificada 3243 mitDNA. Este paciente desarrolló psicosis con alucinaciones auditivas y delirios de persecución, que fue controlada en una semana con dosis bajas de haloperidol. Sin embargo, posteriormente desarrolló mutismo y embotamiento afectivo, que no respondieron al tratamiento con haloperidol, pero desaparecieron tras un tratamiento de un mes con idebenona (análogo sintético de la coenzima Q10) a dosis de 160 mg/día. En otro paciente con síndrome MELAS, la coenzima Q10 en dosis de 70 mg/día ayudó a afrontar la manía persecutoria y el comportamiento agresivo. El éxito del uso de la coenzima Q10 en el tratamiento del síndrome MELAS también se constata en el trabajo: estamos hablando de un paciente en el que no sólo se previnieron episodios similares a un ictus, sino que también se aliviaron dolores de cabeza, tinnitus y episodios psicóticos.
También hay informes sobre la eficacia de la terapia energéticotrópica en pacientes con enfermedades mentales. Así, se describió a un paciente de 23 años con depresión resistente al tratamiento, cuya gravedad disminuyó significativamente después de 2 meses de uso de coenzima Q10 en una dosis de 90 mg por día. Un caso similar se describe en el trabajo. El uso de carnitina en combinación con cofactores del metabolismo energético ha demostrado ser eficaz en el tratamiento del autismo.
Así, en la literatura moderna existe cierta evidencia del importante papel de los trastornos mitocondriales en la patogénesis de los trastornos mentales. Tenga en cuenta que en esta revisión no nos detuvimos en las enfermedades neurodegenerativas de la vejez, para la mayoría de las cuales ya se ha demostrado la importancia de los trastornos mitocondriales, y su consideración requiere una publicación separada.
Con base en los datos presentados, se puede argumentar que es necesario combinar los esfuerzos de los psiquiatras y los especialistas que se ocupan de las enfermedades mitocondriales, destinados tanto a estudiar las bases disenergéticas de los trastornos de la actividad nerviosa superior como al análisis de las manifestaciones psicopatológicas de las enfermedades. asociado con trastornos del intercambio de energía celular. En este aspecto, requieren atención tanto los nuevos enfoques de diagnóstico (clínicos y de laboratorio) como el desarrollo de nuevos métodos de tratamiento.
1 Cabe señalar que entre las descripciones correspondientes, un lugar importante lo ocupan los casos con la mutación 3243AG del ADNmit identificada, una causa generalmente reconocida del desarrollo del síndrome MELAS.
Literatura
